Share PDF

Search documents:
  Report this document  
    Download as PDF   
      Share on Facebook

G E N E T Y K A

2012/13

„Genetyka medyczna”, red. G. Drewa i T. Ferenc; Urban & Partner, Wroclaw, 2011

by maqu & ciaptak

Wejsciówka

Rozdzialy 2, 3.1, 3.4, 3.5, 3.6, 3.6.2 (tylko str, 48), 4.1 do 4.4 (ale bez rozdz.: 4.2.1, 4.3.1, 4.3.2,

4.4.1-4.4.6), 7.1, 7.4, 7.5, 7.7, 7.8, 7.9.

Prawa Mendla

ï‚·Pierwsze prawo Mendla- prawo czystosci gamet

oW czasie pierwszego podzialu mejotycznego nastepuje rozdzial odpowiadajacych sobie par genów (alleli), tak, ze do kazdej gamety przechodzi tylko jeden allel z kazdej pary

oCecha, która ujawniala sie w pokoleniu F1 nazwana zostala dominujaca, a cecha, która byla ukryta- recesywna.

oDominacja moze byc zupelna i niezupelna, dominacja zupelna uwidacznia sie juz w heterozygotach

oKrzyzówka testowa to krzyzowanie, osobnika rodzicielskiego- homozygoty recesywnej, z osobnikiem pokolenia F1 –homo/heterozygoty recesywnej

oKrzyzówka wsteczna to kojarzenie heterozygot pokolenia F1 z którymkolwiek z rodziców.

oDominacja niezupelna, uwidacznia sie w heterozygotach, gdy Alle R nie maskuje calkowicie allela R’ , np. heterozygot RR’ o rózowych kwiatach.

oCechy czlowieka zarówno fizjologiczna, jak i patologiczne dziedziczone sa zgodnie z prawem Mendla. Prawidlowe cechy to dziedziczenie platka ucha, mozliwosc zwijania jezyka, wygiecie kciuka od osi dloni, wrazliwosc smakowa na fenylotiomocznik.

oChoroby dziedziczone wieloczynnikowo to np. choroba Alzheimera i otylosc.

ï‚·Kodominacja:

oDotyczy ona pary alleli, które nie sa zwiazane stosunkiem dominacji- recesywnosci, ich produkty

wytwarzane sa jednoczesnie i niezaleznie, a kazdy ma odbicie w fenotypie.

oKodominacja wystepuje przy dziedziczeniu grup krwi w ukladzie MN i HLA.

ï‚·Drugie prawo Mendla

oCecha uwarunkowana jedna para genów, dziedziczy sie niezaleznie od cechy uwarunkowanej druga para genów, w zwiazku z tym, w pokoleniu F2 obserwuje sie rozszczepienie fenotypów w stosunku 9:3:3:1, jest tak, gdy geny warunkujace te cechy znajduja sie na róznych parach chromosomów- geny nie sa ze soba sprzezone. Gdy leza na tej samej parze chromosomów homologicznych, cechy te dziedziczone beda zaleznie- sprzezenie genów.

oGeny lub markery sa sprzezone, gdy leza blisko siebie na chromosomie, gdy oddalone sa o 50 lub wiecej jednostek mapy genetycznej (cM) to moga segregowac niezaleznie, tak jakby lezaly na dwóch róznych chromosomach.

o Segregacja jednej pary genów nie ma wplywu na segregacje innej pary genów.

oDrugie prawo Mendla ma zastosowanie w odniesieniu do genów znajdujacych sie w dwóch róznych parach homologicznych chromosomów. Jezeli geny niealleliczne zlokalizowane sa na tym samym chromosomie, to najczesciej dziedziczone sa lacznie= sprzezenie i nie wystepuje rozszczepienie fenotypów 9:3:3:1

maqu & ciaptak

1

oLiczba gamet wytwarzanych przez osobnika wynosi 2n ,gdzie n to liczba heterozygotycznych alleli, AABBCcdd daje nam 23=8 gamet

Chromosomowa teoria dziedziczenia

Zalety muszki owocowej: latwo obserwowalne cechy fenotypowe, takie jak barwa i ksztalt oczu, ksztalt i dlugosc skrzydel, barwa ciala, liczba wlosków na powierzchni ciala, wyraznie zaznaczony dymorfizm plciowy. Ma ona 8 chromosomów, 6autosomów+ 2 heterochromosomy. Samica ma XX, a samiec XY.

ï‚·Sprzezenie zupelne obserwuje sie przy heterozygotycznego samca, z homozygotyczna samica.

U drosophila crossing-over jest tylko u samic, poniewaz chromosomy samców nie tworza typowych chiazm.

ï‚·Czestosc tworzenia nowych gamet zalezy od odleglosci miedzy genami, im wieksza, tym wieksze prawdopodobienstwo wystapienia crossing- over.

ï‚·Podstawowe tezy chromosomowej teorii dziedziczenia:

o Geny zlokalizowane sa na chromosomach w odpowiedniej kolejnosci

o Geny alleliczne znajduja sie w tych samych loci chromosomów homologicznych.

oPoszczególne chromosomy zawieraja rózna liczbe genów, ale ich zestaw jest charakterystyczny dla danego chromosomu

o Geny lezace na chromosomie blisko siebie sa ze soba sprzezone i dziedziczone lacznie o Czestosc crossing-over zalezy od odleglosci miedzy genami

oCzestosc crossing-over miedzy genami w obrebie tej samej pary chromosomów jest stala dla danego gatunku

o Organizmy powstale z rekombinacji po crossing-over nosza nazwe rekombinantów.

Wspóldzialanie genów

Wspóldzialajace geny , wytwarzaja okreslona ceche fenotypowa.

Wyróznia sie wspóldzialanie alleliczne, gdy dotyczy alleli tego samego locus i niealleliczne, gdy dotyczy alleli róznych genów.

Przyklady wspóldzialania genów:

oEpistaza:

Dotyczy dwóch lub wiecej par alleli

Jest to oddzialywanie jednego genu na ujawnienie sie innego, niebedacego jego allelem, gen hamujacy to gen epistatyczny, a gen hamowany/ maskowany to hipostatyczny. W zaleznosci od genu tlumiacego mówimy o epistazie dominujacej lub recesywnej.

Gen inhibitorowy tyrozynazy I, hamuje dzialanie genu odpowiedzialnego za synteze tyrozynazy (A) zarówno u osobników AA jak i Aa. Mamy albinizm

Przykladem epistazy recesywnej jest fenotypo Bombajski, sa one homozygotami dla rzadko wystepujacego recesywnego genu supresora (hh), przy braku choc jednego allela

dominujacego, nie wytwarza sie substancja prekursorowa dla antygenów grupowych krwi.

oPenetracja i ekspresja

Penetracja genu- przenikliwosc, jest czestoscia z jaka dany gen (allel) dominujacy lub allele recesywne w ukladzie heterozygotycznym ujawniaja sie w fenotypie. Jesli wszyscy nosiciele maja fenotyp charakterystyczny dla dengo genu to penetracja wynosi 100%

Penetracja tak jak i ekspresja zalezy od genotypu i od srodowiska. Penetracja moze byc ograniczona do jednej plci

Przykladem niepelnej penetracji u czlowieka jest choroba Huntingtona, cecha to moze sie nie ujawnic, jest zalezna od wieku. Calkowita penetracje wykazuje achondroplazja i choroba Reling-hausena

Ekspresja to stopien ujawnienia sie produktu danego genu odpowiedzialnego za dana ceche. Ekspresje danego genu okresla sie na poziomie danego bialka lub mRNA, niektóre geny dominujace wykazuja zmienna ekspresje czyli zmienny stopien natezenia cechy. U ludzi przykladem jest polidaktylia, moga miec jeden lub wiecej dodatkowych palców, na

maqu & ciaptak

2

jednej lub wielu konczynach. Najczesciej jest to dodatkowy I lub V palce u reki. Zmienna ekspresja genu jest takze w zespole Marfana, a mala w achondroplazji.

oPoligeny

Inaczej geny kumulatywne, polimeryczne lub wielokrotne, naleza do róznych par alleli, zajmujac rózne loci na chromosomach, wplywaja one na wytworzenie tej samej cechy, efekty ich dzialania sumuja sie.

Wzrost, IQ, barwa skóry uwarunkowane sa poligenami

W pokoleniu F1 obserwuje sie fenotyp posredni miedzy fenotypami rodziców, a w pokoleniu F2 fenotypy posrednie i identyczne z pokoleniem rodziców.

W ekspresji cechy warunkowanej poligenowo duze znaczenie ma srodowisko.

oPlejotrpopia

Polega na warunkowaniu przez jeden gen kilku pozornie niezwiazanych ze soba cech.

Wystepuje gdy, pierwotny produkt danego genu bierze udzial w róznych procesach biochemicznych lub gdy jego dzialanie wywoluje wtórne zmiany w organizmie.

Przykladem moze byc zespól Marfana, warunkuje go jeden patologiczny gen dominujacy, co prowadzi do uszkodzenia wlókien sprezystych i zaburzenia w tworzeniu kolagenu, pierwotny efekt to synteza niewlasciwego kolagenu, a wtórnie zmiany w ukladzie kostno- stawowym, galce ocznej i ukladzie krazenia. Charakterystyczne jest takze pajakowatosc palców. Efekty plejotropowe sa równiez w albinizmie, fenyloketonurii, galaktozemii i wielu

innych chorobach dziedziczonych jednogenowo recesywnie.

oKomplementacja

Polega na dopelniajacym dzialaniu produktów róznych genów, geny komplementarne dzialaja wspólnie, produkt jednego wplywa na drugi

Np. dwa geny, jeden (A), determinuje obecnosc chromogenu, a drugi decyduje o wytworzeniu enzymu oksydazy (B).

U czlowieka kodowane w ten sposób dzialaja geny decydujace o zabarwieniu skóry i wlosów.

Budowa kwasów nukleinowych

Kwas dezoksyrybonukleinowy, jest prostym, nierozgalezionym polimerem zbudowanym z nukleotydów.

ï‚·Stosunek zasad A do T i C do G jest 1.

ï‚·Nukleotyd sklada sie z

o2’ deoksyrybozy, jest to cukier pentoza, w 2’ deoksyrybozie grupa –OH przy 2’ atomie wegla zostala zastapiona przez wodór –H,dzieki biochemicznej aktywnosci enzymu reduktazy rybonukleotydowej, 2’ deoksyryboza jest najbardziej elastycznym elementem struktury nukleotydu.

oZasada azotowa, cytozyna i tymina-pochodne pirymidyny oraz adenina i guanina, pochodne puryny. Wszystkie zawieraja pierscien aromatyczny pirymidynowy, a A,G maja jeszcze pierscien imidazolowy, pierscien aromatyczny ma podstawowe znaczenie w tworzeniu sie struktury przestrzennej polimeru DNA, bo warunkuje plaski ksztalt molekul. Nukleotydy moga byc syntetyzowane de novo, albo z hydrolizy kwasów nukleinowych, jest to szlak rezerwowy.

oGrupa fosforanowa, sklada sie z 1/2/3 reszt fosforanowych dolaczonych do wegla 5’ deoksyrybozy, glówna funkcja reszt fosforanowych jest laczenie nukleotydów w lancuchu DNA za pomoca wiazan

3’5’- fosfodiestrowych., powstajacych przy pomocy polimerazy DNA o Kierunek syntezy 5’3’

o Nukleozyd to cukier+zasada

oNukleotyd to cukier+zasada+reszta/y fosforanowe

Pierwszorzedowa struktura DNA nazywana sekwencja nukleotydowa okresla liniowy uklad poszczególnych nukleotydów.

oNic jest antyrównolegla, sa asymetryczne konce DNA, oznaczone 5’ i 3’ , no koncu 5’ znajduje sie wolna grupa fosforanowe, a na koncu 3’ wolna grupa hydroksylowa. Dzieki temu nic zachowuje polarnosc.

maqu & ciaptak

3

oDrugorzedowa struktura DNA to ksztalt podwójnej helisy. Najczesciej wystepuje podwójna helisa B, na jeden skret przypada ok. 10nukleotydów, odleglosc miedzy nukleotydami to 0,34nm. Stabilnosc zapewniaja wiazania wodorowe A=T oraz C=G, oraz interakcje Π-Π sa to hydrofobowe oddzialywania miedzy sasiadujacymi zasadami.

oScisle upakowana struktura DNA jest stabilna w obojetnych roztworach, bo znajdujace sie wewnatrz zasady azotowe sa hydrofobowe, a na zewnatrz czasteczki cukru i reszty fosforanowe- hydrofilne.

Rodzaje RNA-kwas rybonukleinowy

W komórce 4% RNA kodujacego i 96% RNA funkcjonalnego.

ï‚·Zawiera ryboze i Uracyl zamiast Tyminy

ï‚·tRNA jest wyjatkowy bo sklada sie z niedopasowanych wiazan, a takze wiazan wystepujacych jednoczesnie miedzy 3 zasadami azotowymi.

RNA to pojedyncza nic, nie przekraczajaca kilku tysiecy rybonukleotydów.

Wieksze zróznicowanie funkcjonalne i strukturalne. Kluczem do róznorodnosci funkcjonalnej jest wytworzenie struktur drugorzedowych. Stabilizowane sa one przez miejscami dwuniciowe fragmenty RNA. Wystepuje ono w postaci petli, szpilek do wlosów, wybrzuszen, albo wewnetrznych petli. Struktury szpilek do wlosów powszechnie wystepuja w tRNA, a w rRNA tworza sie mniejsze petle. Wybrzuszenia gdy po jednej stronie dupleksu RNA jest wiecej nukleotydów, a petle wewnetrzne powstaja gdy nukleotydy lacza sie pirymidyna-pirymidyna labo puryna-puryna.

ï‚·RNA kodujace to mRNA- Messenger RNA

oStanowi transkrypt genów kodujacych bialka, na koncu 5’ jest czapeczka, oraz ogon poli(A) zlokalizowany na koncu 3’

oCzapeczka chroni przed dzialaniem 5’-egzonukleaz, a ogon poliA nie ma wyjasnionego znaczenia, moze chronic przed dzialaniem 3’-egzonukleaz, Czapeczka bierze udzial w translacji na etapie tworzenia kompleksu inicjacji.

ï‚·Rybosomalne RNA (rRNA)

oNajbardziej rozpowszechniony RNA, stanowi 50-70% skladu rybosomów

oZawiera zmodyfikowane rybonukleotydy jak pseudourydyna.

ï‚·Transportujace RNA- tRNA

oScisle zwiazany z synteza bialek.

oRozpoznaje kod genetyczny mRNA i transportuje odpowiednie aminokwasy do rybosomu.

oPosiada drugorzedowa budowe spinki do wlosów o ksztalcie czterolistnej koniczyny

oNa zagieciu tRNA sa 3nukleotydy tworzace antykodon, jest on komplementarny do kodonu w mRNA, na szczycie struktury tRNA przylaczony jest aminokwas, taki kompleks to aminoacylo-tRNA

ï‚·Male jadrowe RNA (snRNA)

oZwane takze U-RNA bo bogate w urydyne

oOdgrywa kluczowa role w regulacji ekspresji genów poprzez udzial w skladaniu pre-mRNA.

ï‚·Male jaderkowe RNA (snoRNA)

oZlokalizowane w obszarze jaderkowym

oIch rola jest chemiczna modyfikacja molekul rRNA

ï‚·Mikrona (miRNA)

oMale regulatorowe RNA

o Odgrywa role w regulacji ekspresji genów, zwlaszcza podczas rozwoju embrionalnego.

oIch funkcja jest wyciszanie ekspresji genów poprzez tlumienie translacji w procesie zwanym interferencja RNA.

oWiaze sie z mRNA, ale jest tylko czesciowo komplementarne, skutkiem jest wstrzymanie translacji.

ï‚·Male interferujace RNA (siRNA)

oDwuniciowa czasteczka dsRNA

oPodobnie jak miRNA bierze udzial w interferencji RNA polegajacej na wyciszaniu ekspresji wybranych genów. dsRNA przenika po przeniknieciu do cytoplazmy, jest rozcinany przez

maqu & ciaptak

4

endonukleaze o nazwie Dicer na dwa jednocniciowe odcinki siRNA, które hybrydyzuja do transkryptu mRNA, blokujac jego translacje.

ï‚·preRNA podlega nastepujacym modyfikacjom:

omodyfikacja konców-podczas syntezy mRNA na koncu 5’ dolaczany jest nukleotyd Adenylowy- czapeczka, a koniec 3’ wzbogacony o sekwencje poliA

o Skladania, dojrzewanie mRNA- to usuwanie intronów i laczenie eksonów.

oCiecie-istotny proces podczas powstawania rRNA i tRNA, pre-rRNA i pre-tRNA sa syntetyzowane w postaci jednej jednostki i nastepnie ciete mniejsze fragmenty by uzyskac dojrzaly RNA

oModyfikacje chemiczne- dotycza prekursorów rRNA i tRNA, oraz mRNA, polegaja na przylaczeniu grup funkcyjnych do rybonukleotydów.

Róznice miedzy kwasami nukleinowymi.

Oba zbudowane z powtarzalnych jednostek-nukleotydów – rybonukleotydy i deoksyrybonukleotydy.

2’-deoksyryboza w DNA i ryboza w RNA

ï‚·T w DNA a U w RNA

Replikacja genomu

Wydluzanie zachodzi tylko w kierunku 5’3’, co jest konsekwencja przylaczania sie nowych nukleotydów do konca 3’ nici DNA.

ï‚·Semikonserwatywnosc- kazda nowopowstajaca nic sklada sie z nici starej i nowej

ï‚·Bledy u e.coli powstaja 1 na 109/10

Proces replikacji sklada sie trzech etapów: inicjacji, elongacji i terminacji

Inicjacja- rozpoczyna sie w okreslonych miejscach zwanych ori- miejsca te zawieraja specyficzne sekwencje nukleotydowe sluzace przede wszystkim do wiazania bialek inicjatorowych lub innych bialek wspomagajacych proces replikacji, a takze sekwencje w obrebie których nici DNA sie rozdzielaja.

U Eukariontów replikacja rozpoczyna sie w wielu miejscach jednoczesnie, wzdluz DNA chromosomowego. U czlowieka jest 20 000 regionów ori, wystepujacych w genomie z czestoscia co 150kpz. Na skopiowanie jednego chromosomu potrzeba 15-30 minut, ale caly genom kopiuje sie 5-10 godzin.

Jednostka replikacji to replikon, w jego sklad wchodzi odcinek DNA zawierajacy miejsce inicjacji replikacji, a takze wszystkie sekwencje, które do niego przylegaja i replikuja sie razem z nim. Czyli jest to fragment DNA zdolny do samodzielnej replikacji

Replikacja jest procesem nieciaglym, tylko jedna nic jest wydluzana w sposób ciagly, dotyczy to nici biegnacej w kierunku 3’5’, synteza drugiej nici jest bardziej zlozona, synteza zachodzi w przeciwnym kierunku do ruchu widelek replikacyjnych, syntetyzowane fragmenty to krótkie odcinki tzw. fragmenty Okazaki, sa wielkosci 100- 200nts

Replikacja DNA u Eukaryota

ï‚·Zachodzi w fazie S, zachodzi w tym czasie duplikacja genomowego DNA, a takze podwojenie ilosci bialek histonowych, faza ta rozpoczyna sie inicjacja replikacji.

Rozpoczecie syntezy DNA odbywa sie w skoordynowany sposób- w kazdym regionie ori, replikacja DNA jest inicjowana w scisle okreslonym czasie, w tym samym momencie moze byc zainicjowany zestaw kilku (2-5) miejsc poczatku replikacji ori, zgrupowanych w genomie w postaci klastrów replikacyjnych. Takie klastry sa

maqu & ciaptak

5

zorganizowane w punkty ogniskowe replikacji, zawierajace 6-12 replikonów. Regiony te okreslane sa fabrykami DNA bo zawieraja kompletny zestaw bialek niezbednych do uformowania i funkcjonowania widelek replikacyjnych. Powodem dla którego rozwinal sie tak skomplikowany system zsynchronizowanej inicjacji replikacji w kompleksach obejmujacych wiele replikonów, moze byc zwiazany z nadaniem odcinkom DNA replikowanych jednoczesnie takiego samego statusu chromatyny –eu/heterochromatyna, moga one uzyskac takie same modyfikacje epigenetyczne, dotyczace np. regulacji transkrypcji.

ï‚·Przyjmuje sie, ze aktywnie transkrybowane geny zawarte w euchromatynie i centromery ulegaja replikacji wczesniej, natomiast telomery i heterochromatyna replikuja sie w drugiej kolejnosci.

Kod genetyczny

ï‚·Sa 64 kodony

Jest 20-22 aminokwasów kodowanych przez triplety nukleotydów.

ï‚·Metionina, Tryptofan, Selenocysteina, Pirolizyna sa kodowane tylko przez jeden kodon.

Kodony oznaczajace ten sam aminokwas to kodony synonimowe. Wiekszosc z nich rózni sie tylko trzecia zasada.

Kodony sensowne, których jest 61(63) zawieraja informacje o aminokwasie

ï‚·Natomiast UAA to kodon stop, nonsensowny, UGA takze, ale czasem koduje selenocysteine, a UAG czasem takze moze kodowac pirolizyne

Selenocysteina to 21. aminokwas, wprowadzany do bialka translacyjnie, jak zostanie odczytany kodon stop, zalezy od czynnika bialkowego obecnego przy translacji. Selenocysteina rózni sie od innych

aminokwasów w lancuchu bialkowym tym, ze nie istnieje syntetaza laczaca aminokwas z odpowiednim tRNASec . Syntaza seryno-tRNA wprowadza seryne do tRNASec i jest ona nastepnie enzymatycznue

fosforylowana, tworzy sie selenofosforan, bedacy zródlem selenu, który przeksztalca seryne w selenocysteine zwiazana z tRNASec , antykodonem tego arylowanego tRNA jest UCA. W genomie czlowieka jest 25 selenobialek, w których selenocysteina odgrywa wazna role.

ï‚·Cechy kodu genetycznego:

o Trójowy, jeden triplet to jeden aminokwas

o Uniwersalny, dany triplet zawsze koduje ten sam aminokwas o Niezachodzacy, triplety nie zachodza na siebie

oBezprzecinkowy, nie ma dodatkowych nukleotydów miedzy tripletami, informacja odczytywana jest w sposób ciagly

oWieloznaczny= zdegenerowany, aminokwas moze byc kodowany przez rózne triplety. Aminokwasami najczesciej wystepujacymi w bialkach, sa te, które maja najwiecej tripletów.

oNiekodujacy bialek DNA, zawiera informacje o syntezie róznych rodzajów RNA i organizacji zycia komórki.

Ogólna budowa genów kodujacych bialka

W budowie genu wyrózniamy obszar 5’ flankujacy, eksony, introny i region 3’ flankujacy.

W regionie 5’ flankujacym genu obecne sa sekwencje niezbedne do prawidlowego przebiegu transkrypcji, najblizej konca 5’ genu znajduja sie regiony w których sa sekwencje regulatorowe.

W pozycji ok.100 par zasad- od miejsca rozpoczecia transkrypcji, rozpoczyna sie region promotorowy, w pozycji 80-70 par zasad, czesto jest sekwencja CAAT, do której przylacza sie jeden lub wiele bialkowych czynników transkrypcyjnych, w pozycji 30-25 par zasad znajduje sie sekwencja TATA, zwana kaseta TATA, do tego regionu przylacza sie polimeraza RNA III. W miejscu inicjacji transkrypcji najczesciej znajduje sie zasada purynowa, za puryna jest niekodujacy fragment i sekwencja AUG-uniwersalny triplet inicjacji translacji kodujacy metionine.

ï‚·Transkrypt pierwotny to introny i eksony, introny zostaja wyciete z transkryptu pierwotnego-hnRNA- heterogenny jadrowy DNA.

Granice genów nie sa dokladnie poznane, nie ma prostej zasady miedzy wielkoscia bialka a dlugoscia kodujacego je lancucha.

maqu & ciaptak

6

W regionie 3’ flankujacym przed koncem ostatniego eksonu (10-20 par zasad) znajduje sie sekwencja AATAAA, jest to sekwencja rozpoznawcza dla odciecia transkryptu pierwotnego- hnRNA. Ponizej tej sekwencji nastepuje koniec transkrypcji w regionie obfitym w guanine i cytozyne.

Geny niepodlegajace regulacji

Niektóre geny ulegaja ekspresji tylko w niektórych rodzajach komórek, inne koduja bialka wszechobecne- sa to Mouse-keeping henes, sa to geny konstytutywne funkcjonujace przez caly okres zycia komórki, ich ekspresja zalezy od warunków srodowiskowych. Genu niepodlegajace regulacji i ich stale wlasciwosci to:

o Staly, niski poziom transkrypcji

o Brak kasety TATA

o Liczne, niemetylowane pary GC

oObecnosc w niekodujacym rejonie 5’, jednej lub wielu sekwencji GGGGCGGG (kaseta GC), sa to potencjalne miejsca wiazania bialka uczestniczacego w procesie transkrypcji.

Pseudogeny

ï‚·Zmienne elementy rodzin genowych, niepodlegajace transkrypcji ani translacji

Brak funkcjonowania moze wynikac z nadmiaru kodonów stop, braku kodonu metioniny- inicjatora syntezy, lub braku regionu promotorowego.

ï‚·Sa dwa typy:

o Geny podwojone- przestaly funkcjonowac w momencie tworzenia, brak promotora AUG, pojawienie sie kodonu stop. Jednym z mechanizmów jest niesymetryczny crossing-over, sa to pseudogeny z intronami.

o Pseudogeny utworzone przez wprowadzenie do genomu retrotranskryptu-odwrotnego transkryptu cDNA (komplementarny DNA)- najprawdopodobniej przez retrowirusa, nie maja one promotora oraz intronów, sa to retropseudogeny.

o Pseudogeny nie podlegaja zadnej selekcji dlatego jest w nich akumulacja licznych mutacji!!!

Transkrypcja

Enzymatyczna synteza RNA na matrycy DNA, transkrypcja objeta jest tylko jedna nic- nic matrycowa (nic antysensowna), powstala nic RNA ma sekwencje nukleotydów jak nic sensowna. Synteza RNA zachodzi zawsze od konca 5’ do konca 3’ czasteczki RNA.

Translacja

ï‚·Enzymatyczny proces polegajacy na przelozeniu informacji zakodowanej w mRNA na lancuch polipeptydowy. Obejmuje 3 etapy, inicjacje, zapoczatkowanie syntezy bialka, elongacje, wydluzanie lancucha polipeptydowego i terminacje, czylo koniec biosyntezy bialka.

Regulacja cyklu komórkowego

Cykl komórkowy jest kontrolowany przez czynniki zewnatrz i wewnatrzkomórkowe- punkty kontrolne

Komórki, które „uwolnily sie” spod mechanizmów regulujacych, dziela sie szybko i w sposób niekontrolowany, szybko przebiegajacy cykl komórkowy sprzyja nowym mutacjom.

Uszkodzenie materialu genetycznego przyczyniajace sie do zaburzen poziomu bialek regulujacych cykl komórkowy a takze defekty uniemozliwiajace prawidlowe funkcjonowanie punktów kontrolnych odpowiadaja za zachwianie homeostazy komórki, co prowadzi do chorób, nowotworów.

Regulacja fazy G1 cyklu komórkowego

Cykl komórkowy regulowany jest za pomoca cyklinozaleznych kinaz serynowo-treoninpwych- cdk, cyklin oraz endogennych inhibitorów cdk, od nich zalezy przejscie badz nie komórki do nastepnej fazy.

Podstawowa zasada regulacji cyklu jest uruchamianie reakcji fosforylacji i defosforylacji odpowiednich bialek, regulacja ta odbywa sie glównie w fazie G1 z wykorzystaniem szlaku pRb oraz szlaki p53.

maqu & ciaptak

7

Droga sygnalowa mitogen-jadro komórkowe

Czynniki mitogenne przylaczajac sie do receptorów zlokalizowanych na powierzchni komórki uruchamiaja kaskade procesów biochemicznych, które przenosza sygnal do jadra komórkowego. Najlepiej poznana droga, wykorzystuje receptorowa kinaze tyrozynowa.

ï‚·Kaskada kinaz aktywowanych miogenami to MAPK

Ogólnie doczytac, ale nie polecam, strona 144

Regulacja fazy S cyklu komórkowego

W fazie S wzrasta poziom promujacego ja czynnika SPF, który jest kompleksem bialek cykliny A i cdk2. Kompleks ten przedostaje sie do jadra komórkowego i przygotowuje komórke do syntezy DNA oraz duplikacji centrosomów, podczas replikacji DNA obniza sie poziom cykliny E i wzrasta poziom cyklin mitotycznych, których najwyzsza aktywnosc obserwuje sie w fazie G2

Regulacja fazy G2 cyklu komórkowego

Kompleks cyklin mitotycznych – cyklina A i B, oraz kinaze cdk1 okresla sie jako czynnik promujacy faze M (MPF). MPF odpowiada za wytworzenie wrzeciona kariokinetycznego, rozpad blony jadrowej oraz kondensacje chromatyny. Procesy te umozliwiaja komórce przejscie do metafazy mitozy. W metafazie czynnik MPF aktywuje kompleks promujacy anafaze APC, zwany równiez cyklosomem i oznaczany APC/C- uruchamia procesy enzymatycznej degradacji kohezyn, chromatydy siostrzane moga sie rozdzielic, kompleks APC przyczynia sie do obnizenia poziomy cykliny B, inne procesy aktywowane przez APC/C to nasilenie ekspresji genów kodujacych cykliny fazy G1 oraz degradacje gemininy. Geminina to bialko chroniace nowo zsyntetyzowany DNA przed ponowna replikacja w czasie tego samego podzialu komórki.

W fazie G2 dziala punkt restrykcyjny, który strzeze wejscie do fazy M, dzieki niemu dziela sie tylko komórki z prawidlowo zreplikowanym DNA i wystarczajaco duze by proliferowac.

Mitoza na stronie 155

Mitoza- podzial komórki somatycznej gdzie z jednej powstaja dwie identyczne genetycznie komórki.

KARIOKINEZA

1.PROFAZA

ï‚·Przejscie od fazy G2 do M

ï‚·Widoczne kondensujace chromosomy

ï‚·Pod koniec profazy kazdy chromosom to dwie identyczne (siostrzane) chromatydy polaczone centromerem

Centriole rozchodza sie parami do biegunów komórki, pomiedzy nimi wytwarza sie wrzeciono podzialowe

Przy centromerach wytwarzaja sie kinetochory od których odchodza wlókna

ï‚·Zanika jaderko lub jadro

1.METAFAZA

Po zaniku otoczki jadrowej chromosomy ustawiaja sie w plaszczyznie równikowej (PROMETAFAZA)

Chromosomy tworza plytke metafazowa (stawiajac sie centromerami wrzeciona w plaszczyznie równikowej)

ï‚·W wyniku kondensacji powstaja chromosomy metafazowe

ï‚·Chromosomy pod koniec fazy ukladaja sie na obwodzie wrzeciona podzialowego w miejscy kineto choru- tworza sie pary homologiczne.

2.ANAFAZA

ï‚·Rozpoczyna sie calkowitym rozdzieleniem sie chromatyd z kazdego chromosomu

Przemieszczaja sie od ku biegunom komórki

maqu & ciaptak

8

3.,,TELOFAZA

ï‚·Rozpoczyna sie w momencie gdy chromatydy umiejscowione sa na biegunach i de kondensuja.

ï‚·Chromatydy wydluzaja sie i ich struktura ulega rozproszeniu

ï‚·Rozpoczyna sie intensywna synteza rRNA

Wlókna wrzeciona podzialowego zanikaja

Przy udziale siateczki sródplazmatycznej odtwarzana jest otoczka jadrowe wokól chromatyd.

Przywrócona jest aktywnosc metaboliczna komórki

CYTOKINEZA

ï‚·Podzial cytoplazmy zaczyna sie od przewezenia

ï‚·Bruzda podzialowa poglebia sie,

Zacisk przewezenia zatrzymuje sie na peczku scisnietych wlóknie wrzeciona mitotycznego, które tworza tzw. cialko srodkowe.

W procesie tym biora udzial równiez pecherzyki i zbiorniki siateczki sródplazmatycznej.

Blona komórkowa powstaje z elementów wytworzonych w fazie G2

maqu & ciaptak

9

Mejoza wraz z zaburzeniami na stronie 158

1. Mejoza, nondysjunkcja

Mejoza zachodzi tylko w komórkach szlaku plciowego. W podzial mejotyczny moze wejsc tylko komórka diploidalna (2n). W wyniku tego procesu powstaja gamety o haploidalnej liczbie chromosomów (1n)

I PODZIAL MEJOTYCZNY

1. PROFAZA I

oLEPTOTEN

Chromosomy przybieraja postac wydluzonych nitek

Kazdy z chromosomów mejotycznych jest polaczony z otoczka jadrowa na obu koncach za pomoca plytki przyczepowej.

Chromosom sklada sie z dwóch siostrzanych chromatyd, ale nie mozna ich rozróznic, bo przylegaja do siebie bardzo scisle.

oZYGOTEN

Rozpoczyna sie proces zwany koniugacja- tworzenie par pomiedzy chromosomami homologicznymi

Powstaje kompleks synaptonemalny- sklada sie z dlugiego, srodkowego rdzenia bialkowego, który dopasowuje sie do struktury chromosomu homologicznego (uklad drabinkowy, polaczenie na zasadzie zamka blyskawicznego)

Para chromosomów homologicznych nazywana jest biwalentem! (mozna tez nazywac ja tetrada ze wzgledu na 4 siostrzane chromatydy)

oPACHYTEN

Powstaja wezly rekombinacyjne na przebiegu kompleksu synaptonemalnego, których zadaniem jest ulatwienie procesu wymiany miedzy chromosomami.

Zachodzi tutaj crossing- over- wymiana miedzy dwiema niesiostrzanymi chromatydami chromosomów homologicznych

Miejsce w którym zachodzi crossing- over tworzy chiazme!

oDIPLOTEN

Chromosomy homologiczne rozdzielaja sie

Kompleks synaptonemalny rozpuszcza sie

Biwalenty sa polaczone poprzez jedna lub dwie chiazmy

Chromosomy sa aktywne w syntezie RNA

oDIAKINEZA

Zmniejszona jest synteza RNA

Chromosomy ulegaja kondensacji, grubieja i oddzielaja sie od otoczki jadrowej

Kinetochory chromosomów tworzacych biwalent, zlewaja sie ze soba

2.METAFAZA I

oChromosomy biwalente ukladaja sie w plaszczyznie równikowej

oKInetochory polaczone sa mikrotubulami wrzeciona.

3.ANAFAZA I

oRozpoczecie rozdzielania biwalentów na dwie pary chromatyd, z których kazda ma jeden

centromer.

o Z kazdego chromosomu biwalentnego do biegunów komórki przesuwa sie jeden chromosom o Chiazmy przesuwaja sie ku koncom ramion chromosomów (terminalizacja)

maqu & ciaptak

10

4. TELOFAZA I

oPowstaja dwie komórki z których kazda zawiera haploidalna liczbe chromosomów z diploidalna iloscia DNA

II PODZIAL MEJOTYCZNY

oJest to mitoza

oW wyniku tego podzialu powstaja dwie komórki z których kazda ma 23 pojedyncze chromosomy oraz ok. 3 pg DNA na jadro.

NONDYSJUNKCJA

Czynnik patogenetyczny prowadzacy do aneuploidii, polega na nierozdzieleniu sie chromosomów lub chromatyd podczas podzialu komórki w trakcie mejozy lub mitozy.

Nondysjunkcja podczas I podzialu mejotycznego jest wynikiem braku segregacji (nierozdzielenia sie) chromosomów homologicznych

ï‚·Nondysjunkcja podczas II podzialu mejotycznego jest wynikiem braku segregacji chromatyd siostrzanych.

ï‚·Czynnikiem wplywajacym na nondysjunkcje jest wiek matki

Czynnikami sa równiez: niewielkie dawki promieniowania, hormony pochodzenia egzogennego, fungicydy, herbicydy, alkohol

Przyczyna bledów sa równiez leki:

o anestezjologia- halotan

o leki uspokajajace- diazepam

o przeciwnowotworowe- winblastyna, winkrystyna o przeciwgrzybiczne- gryzeofluwina

maqu & ciaptak

11

12

maqu & ciaptak

Cwiczenie I

Rozdzial 10 (10.1.1 , 10.1.3 , 10.1.6 , 10.2.1 , 10.2.3 , 10.2.4 , 10.2.12 , 10.2.13)

Dziedziczenie, autosomalne, dominujace

ï‚·Choroba ujawnia sie juz u heterozygot, homozygoty sa rzadkie, gdyz czesto jest to letalne lub choroba ma bardzo ciezki przebieg

Aa x aa daje 50%osobników zdrowych i 50% osobników chorych

Aa x Aa daje 75% osobników chorych i 25% osobników zdrowych

ï‚·Takie samo ryzyko choroby u obu plci

ï‚·Zazwyczaj wystepuje w kolejnych pokoleniach- pionowy tor dziedziczenia

ï‚·Obecnosc/ brak cech klinicznych zalezy od

o Stopnia penetracji patologicznego genu np. 100%, 60% … o Wieku- penetracja zalezna od wieku

oZmiennej ekspresji genu

Moze wystepowac poprzez powstanie mutacji de novo w gametach rodziców, wtedy prawdopodobienstwo urodzenia sie kolejnego dziecka z choroba jest b.male

Nasilenie objawów choroby moze zalezec od plci rodzica przekazujacego chorobe

Przykladami sa:

Achondroplazja (in. Chondrodystrofia i karlowatosc chondrodystroficzna)

ï‚·Jedna z najczestszych dziedziczonych niskoroslosci

1:15 000- 1:40 000 ur.z. dotyczy w tym samym stopniu róznych populacji

Pelna penetracja i niewielkie róznicowanie ekspresji

ï‚·Choroba jest wynikiem mutacji de novo, czestosc rosnie z wiekiem ojca, zwlaszcza po 35 r.z.

Gen odpowiedzialny za powstanie choroby jest na ramieniu krótkim chromosomu czwartego- 4p16.3; Jest to gen receptora czynnika wzrostu fibroblastów- FGFR3

Bialko FGFR3 jest fizjologicznym regulatorem wzrostu kosci i funkcjonuje jako INHIBITOR proliferacjii róznicowania chondrocytów. Pobudzenie receptora FGFR3 powoduje jego dimeryzacje, która jest konieczna by uruchomic procesy przekazywania sygnalu, zaraz potem degraduje on, w przypadku mutacji nastepuje stabilizacja dimeru i stala aktywacja receptora FGFR3, prowadzi to do uposledzenia kostnienia sródchrzestnego i zaburzenia rozwoju koscca.

98% przypadków to tanzycja G A w 1138 nukleotydzie genu FGFR3, w pozycji 380 (G380R)

ï‚·Typowe objawy to

Skrócenie konczyn, glównie odcinków proksymalnych

Skrócenie i pogrubienie kosci dlugich z dysplazja przynasadowa.

Dlonie ksztaltu trójzebnego

ï‚·Szpotawosc kolan

ï‚·Ograniczenie wyprostu w stawie lokciowym

ï‚·Poglebiona lordoza ledzwiowa i kifoza piersiowa.

ï‚·Lukowato wygie kosci piszczelowe

ï‚·Prawidlowa jest dlugosc tulowia

ï‚·Nieproporcjonalnie duza glowa, wydatne czolo, zapadnieta nasada nosa i hipoplazja cz. srodkowej twarzy

ï‚·Wysokosc ok. 131 +/- 5,6cm dla M & 124 +/- 5,9cm dla K

Radiologicznie: male szescienne trzony kregów, poszerzone krazki miedzykregowe, skrócone zebra, wysoki kanal kregowy, zmniejszony otwór k.potylicznej krótkie i szerokie paliczki

Rozwój umyslowy zwykle prawidlowy

ï‚·Umiarkowana hipotonia miesniowa

Krótsze zycie o 10-15 lat, powiklania kardiologiczne/radiologiczne

maqu & ciaptak

13

Hipercholesterolemia rodzinna

ï‚·Podwyzszone stezenie cholesterolu calkowitego i lipoprotein o malej gestosci-LDL

ï‚·Prowadzi to do przyspieszonego rozwoju miazdzycy i wysokiego ryzyka, przedwczesnej choroby niedokrwiennej serca

ï‚·2 postacie: heterozygotyczna 1:500, homozygotyczna 1:1 000 000

Warunkowana jest zmniejszona iloscia lub brakiem prawidlowo dzialajacych receptorów LDL, sa one glównie w watrobie

Zachodzi poprzez mutacje genu LDLR, kodujacego receptor LDL, gen ten lezy na krótkim ramieniu chromosomu 19 – 19p13.1-13.3, zlokalizowano 800 mutacji, które podzielono na V klas, w zaleznosci od ich wplywu.

Cholesterol gromadzi sie poza scianami naczyn, skupiska odlozonego cholesterolu- zóltaki- glównie na skórze w obrebie kolan, lokci, posladków, dloni, powiek i sciegien. Odkladanie lipidów w przedniej czesci galki ocznej- obwódka starcza rogówki.

Dochodzi do przedwczesnej choroby wiencowej serca, u M ok.4 dekady zycia, u K 10 lat pózniej.

Inna postacia jest rodzinny defekt apolipoproteiny B-100, w Europie 1:1000, mutacja w genie apolipoproteiny na chromosomie drugim -2p24, zwiekszona ilosc LDL, bo apoB-100 jest ligandem dla receptorów LDL.

ï‚·Dieta nie ma znaczenia dla zatrzymania, spowolnienia choroby.

Dziedziczenia, autosomalne recesywne

ï‚·Choroba u homozygot recesywnych, heterozygoty to nosiciele

ï‚·Aa x Aa to 25%zdrowych, 25% chorych i 50%nosicieli

ï‚·Jednakowa czestosc u obu plci

Wystepuja glównie u rodzenstwa, poziomy tor dziedziczenia

ï‚·Zwiekszona czestosc u malzenstw spokrewnionych

Przykladami sa

Mukowiscydoza

Jedna z najczestszych chorób jednogenowych u rasy kaukaskiej

ï‚·U r.bialej 1:2000- 1:4000, w innych rasach rzadziej- r. czarna 1:12/17 000, azjaci 1:90 000

Przyczyna to mutacje genu CFTR, który koduje bialko- przezblonowy regulator transportu jonów CFTR.

ï‚·Mutacja zachodzi w 7q31.2

Bialko to jest na pow. komórek nablonkowych dróg oddechowych i gruczolów egzokrynowych.

Rola bialka CFTR jest transport jonów Cl-; kanaly chlorkowe znajduja sie w blonie wyspecjalizowanych komórek nablonkowych takich jak komórki wyscielajace przewody trzustki, gruczoly potowe, uklad pokarmowy i oddechowy

Brak tych kanalów/ nieprawidlowa funkcja, uposledza transport jonów Cl-, zwieksza to absorpcje jonów Na+ oraz wody, prowadzi to do powstania gestego sluzu zalegajacego w przewodach wyscielonych komórkami nablonkowymi.

Nieprawidlowa czynnosc wydzielania zewnetrznego, prowadzi to do POCh oskrzelowo-plucnej, niewydolnosci trzustki i wzrostu elektrolitów w pocie.

Charakterystyczne i stanowiace podstawe diagnostyki w kierunku mulowiscydozy jest zwiekszone stezenie jonów chloru i sodu w pocie.

Prowadzi sie takze badania, oceniajace aktywnosc enzymów trzustkowych

ï‚·U M azoospermia.

Fenyloketonuria

1:10 000 u europejczyków, duze zróznicowanie w poszczególnych rasach

ï‚·Choroba metaboliczna, kumulacja aminokwasu fenyloalaniny- Phe we krwrojowychi i plynach ustrojowych

maqu & ciaptak

14

Przyczyna jest niedobór/ brak aktywnosci katalityczne syntetyzowane w watrobie hydroksylazy fenyloalaniny- PAH, uwarunkowany mutacja genu PAH na 12q22-24.1

Enzym ten katalizuje przemiane fenyloalaniny do tyrozyny, glównym czynnikiem regulujacym jego aktywnosc jest fenyloalanina.

Mutacje genu PAH to glównie mutacje zmiany sensu- 60%, najczestsza to zastapienie argininy, tryptofanem w pozycji 408 lancucha bialkowego- R408W; w europie 84%przypadków.

ï‚·Fenyloalanina jest dla czlowieka aminokwasem egzogennym.

ï‚·Phe gromadzi sie w plynach ustrojowych i powstaja alternatywne produkty przemiany jak: kwas fenylopirogronowy, fenylooctowy, fenylomlekowy i ortohydroksyfenylooctowy, wydalane sa z moczem.

Phe i tyrozyna maja wspólny tor metaboliczny (produkt jednej reakcji jest substratem drugiej, tu nie powstaje Tyr z Phe.), co powoduje zmniejszenie biosyntezy neurotransmiterów- dopaminy, adrenaliny

inoradrenaliny; hormonów tarczycy- tyroksyny –T4 i trójjodotyroniny-T3 oraz melanin.

Gromadzaca sie Phe, powoduje wtórne zaburzenia metabolizmu Tyr i deficyt dopaminy, serotoniny.

Skutki to, nieodwracalne uszkodzenie OUN: mniejsza masa mózgu, demielinizacja wlókien nerwowych

izaburzenia przewodzenia.

Plód rozwija sie prawidlowo, bo ma PAH od matki, rodzi sie pozornie zdrowy, choroba daje objawy w pierwszych tygodniach i miesiacach zycia uporczywe wymioty, nieprzyjemny zapach moczu i potu, zmiany skórne.

Czesto jasna karnacja bo malo melanin, w okresie wczesnoniemowlecym jest opózniony rozwój psychoruchowy. Pelny obraz to IQ 20-40, maloglowie, zaburzenia psychiczna, nadpobudliwosc ruchowa, niemoznosc chodzenia, wzmozone odruchy.

ï‚·Test przesiewowy, na podstawie stezenia Phe we krwi- nie wczesniej niz w trzeciej dobie zycia! Wykonywany metoda fluorymetryczna, kolorymetryczna, chromatograficzna i najnowsza metoda tandemowej spektrometrii mas.

ï‚·Dawniej krew na bibule filtracyjna- test mikrobiologiczny Guthrego.

ï‚·Nieprawidlowy wynik to stezenie Phe > 4mg/cm3

ï‚·Przy zdiagnozowanej fenyloketonurii, leczenie polega na stosowaniu diety niskofenyloalaninowej, lecz musi byc jej troche, bo jest niezbedna do syntezy bialek strukturalnych rozwijajacego sie organizmu. Trzba zapewnic takze odpowiednia ilosc tyrozyny.

Matka z fenyloketonuria musi utrzymac odpowiedni poziom Phe, by nie urodzic dziecka z mnogimi wadami –zespolem fenyloketonurii matczynej.

Niedokrwistosc sierpowatokrwinkowa

ï‚·Jest hemoglopinopatia

Szczególnie czesta w Afryce, u afroamerykanów, Azja Poludniowa, basen Morza Sródziemnego.

Mutacja genu HBB kodujacego β-globine, zlokalizowanego na 11p15.5, efektem jest zmiana struktury czasteczki hemoglobiny.

U doroslych glówna postacia Hb jest Hb A- HbA1, ma ona 2lancuchy a-globiny i β-globiny –a2 β2

Mutacja HBB, polega na substytucji nukleotydowej AT, w rezultacie w pozycji 6. czasteczki β-globiny zamiast kwasu glutaminowego jest walina, powstaly lancuch polimorficzny β, oznacza sie jako βS, a czasteczka nieprawidlowej Hb S to HbS; a2 βS2.

Czasteczki HbS w postaci nieutlenowane agreguja w erytrycotych, zmieniajac ich ksztalt na sierpowaty. Rozpuszczalnosc HbS jest mala przy niskim cisnieniu parcjalnym-wysilek fizyczny, wysokie góry,ale przy niskim pH lub niskiej temperaturze. przy normalnym jest normalna. Powinowactwo HbS do tlenu jest normalne, w miare tworzenia agregatów zmniejsza sie. Erytrocyty sierpowate sa usuwane z krwiobiegu przez sledzione, co jest przyczyna niedokrwistosci hemolitycznej.

Sierpowate krwinki maja nasilona adhezje do sródblonka naczyniowego i innych komórek krwi, co powoduje niedroznosc drobnych naczyn, niedotlenienie tkanek, wywoluja stany zapalne i wtórne uszkodzenia mózgu, watroby, sledziony, pluc, nerek. Czesc tych erytrocytów ulega hemolizie, wydostajaca sie Hb zmniejsza biodostepnosc tlenku azotu, zwiekszajac aktywnosc naczynioskurczowa.

maqu & ciaptak

15

Heterozygoty HbA/ HbS maja tylko 1% erytrocytów sierpowatych, w zasadzie brak objawów, odporniejsze na malarie, w przypadku zarazenia lagodniejszy przebieg. Ale zwiekszone ryzyko hemolizy sierpowatych krwinek

Homozygoty HbS/HbS, maja 50% znieksztalconych erytrocytów i choruja na ciezka postac niedokrwistosci hemolitycznej. Zatory zamykajace male naczynia powoduja np. zatory plucne- mozliwa smierc w mlodym wieku. Zazólcenie skóry, hepatosplenomegalia, podatnosc na infekcje, powstawanie kamieni zólciowych i zapalenia kosci. Prawdopodobne, zawal serca, udar mózgu, nadcisnienie plucne, uszkodzenie wzroku i nerek, innych narzadów. Przebieg moze byc lagodzony przez produkcje HbF- Hb plodowej

ï‚·Srednia dlugosc zycia to 40-50lat

Albinizm, hipomelanoza

Zaburzenie syntezy melanin w melanosomach-organellach melanocytów- komórek w.podstawnej naskórka.

2 typy: dziedziczony autosomalnie recesywnie -albinizm oczno-skórny i recesywny w sprzezeniu z chromosomem X -albinizm oczny.

4typy albinizmu oczno-skórengo, OCA1 to albinizm tyrozynazoujemny, OCA2, OCA3, OCA4 to albinizm tyrozynazododatni, niezalezny od tyrozynazy

ï‚·Albinizm OCA1

o Brak/niedobór tyrozynazy, katalizuje przemiane TyrDOPADopachinon- prekursor melaniny.

o Gen TYR jest na 11q14.3

oOCA1-A to calkowita utrata aktywnosci tyrozynazy, calkowity brak melaniny w skórze, cebulkach wlosowych, teczówce i siatkówce. Biala skóra, z rózowoczerwonym odcieniem, biale wlosy, rózowe/niebieskie teczówki, swiatlowstret.

oOCA1-B to niska aktywnosc tyrozynazy, osobniki maja mala ilosc melaniny, skóra biala, wlosy biale z zóltym odcieniem, teczówki niebieskie, nadmierna wrazliwosc na slonce.

oCzestosc OCA1 to ok. 1:35 000

ï‚·Albinizm OCA2

oMutacja genu OCA2, zaburza funkcje przezblonowego bialka P, odp. Za transport tyrozynazy

do melanocytów.

o Gen OCA2 na chromosomie 15q11.13

oHomozygotyczne mutacje w tym genie sa najczestsza przyczyna OCA u ludzi. R. kaukaska to 1:38 000, czarna 1:15 000, duze delecje w obrebie tego genu.

oPigmentacja rosnie z wiekiem, po ekspozycja na slonce pojawiaja sie piegi, przebarwienia, znamiona

ï‚·OCA3

oMutacja genu TYRP1

o Czesty u osób r.czarnej

oMniej czarnobrazowej eumelaniny, a wiecej zóltoczerwonej feomelaniny.

oSkóra jasnobrazowa, teczówki szare, jasnobrazowe

ï‚·OCA4 rzadki

ï‚·Albinizm oczny OA1

oMtacja genu OA1

o 1:54 000 urodzen

o Swiatlowstret, oczoplas, gorsza ostrosc widzenia. o Niedostateczna pigmentacja skóry

oCecha charakterystyczna jest wystepowanie w melanocytach skóry,teczówki, siatkówki olbrzymich melanosomów- makromelanosomów.

maqu & ciaptak

16

Rozdzial 13 (13.1 (bez 13.1.4 i 13.1.7) , 13.2 , 13.3 , 13.4)

Antygeny to glównie bialka, glikoproteiny, glikolipidy Bialka:

 blonowe np. erytrocytów o Rh – 1p (RHD, RHCE)

oMNS – 4q (GYPA, GYPB, GYPE)

oLutheran – 19q (Lu/BCAM)

oKell – 7q – (KEL)

oDuffy – 1q (FY, DARC)

oXg – Xp (Xg)

ï‚·Bialka enzymatyczne

oglikozylotransferazy (odp. za postranskrypcyjna modyfikacje bialek blonowych, czyli wplywaja na swoistosc antygenów )

AB0– 9q (AB0)

Lewis – 19p (FUT3)

AB0

ï‚·glikoproteiny i glikolipidy (w osoczu glikosfingolipidy)

nie ma tylko w tkance nerwowej (analogicznie brak w plynie mózgowo-rdzeniowym)

ï‚·jesli antygeny sa obecne w wydzielinach ustrojowych ->wydzielacz, brak ->niewydzielacz

ï‚·antygeny

oA – A, B – B, 0 – H, AB – A i B

antygeny tego ukladu wyrózniaja sie tym, ze przeciwciala skierowane przeciw jego antygenom sa stale

obecne

w osoczu

–

glównie

klasy

IgM

synteza rozpoczyna sie bez kontaktu z antygenem, ale zaraz po urodzeniu

 

 

ï‚·o swoistosci antygenu decyduje ostatni cukier z lancucha oligocukrowego: o A: N-acetylogalaktozamina

o B: D-galaktoza

o H: L-fukoza (antygen H stanowi dla A i B czasteczke prekursorowa)

ï‚·gen 0 jest genem amorficznym, bo koduje polipeptyd nieaktywny enzymatycznie

 erytrocyty z antygenem A1 (gestsze ulozenie na blonie komórkowej) silniej aglutynuja

z przeciwcialami anty-A niz A2

antygeny A: A1, A2, A3, Ax, Ael – coraz rzadziej na blonie komórkowej

ï‚·Antygeny B: B1, Bx, Bel - analogicznie do A

ï‚·antygeny 0: 0 i 02

aktywnosc enzymów przenoszacych fukoze do czasteczki prekursorowej jest wykrywana u osobników

HH/Hh i SeSE/Sese

Fenotyp Bombay: osoby, które maja hh sese, organizm nie wytwarza aktywnych fukozylotransferaz tworzacych antygen H, przez co mimo, ze osoby te mogly by miec gr. krwi A/B/AB, nie powstaja one.

Te

grupe

nazywa

sie

Oh/ABHnull.

Osoby te maja przeciwciala anty-A, anty-B, anty-H, stad przetoczenia

tylko od grupy Oh (anty-H

aglutynuja krwinki wlasciwej gr.0)

 

 

 

ï‚·Gen sekrecji (wydzielania):

o niewydzielacze – brak enzymu FUT2

ou osób hhSeSe(Sese) w plynach i wydzielinach ustrojowych obecne sa antygeny A,B,H, a nie ma ich na erytrocytach

para-Bombay: u osób hhSeSe(Sese) moze nastepowac adsorpcja antygenów do erytrocytów, w surowicy tych osób nie ma przeciwcial anty-H, tylko anty-HI, moga przekazywac potomstwu prawidlowe allele A i B

ï‚·rzadko wystepuje konflikt serologiczny, bo matka musialaby miec grupe krwi 0 i wydzielic odpowiednie

IgG, dziecko A/B/AB

maqu & ciaptak

17

Rh

ï‚·Maccacus rhesus

ï‚·inaczej to antygen LW lub D

piec klinicznie istotnych antygenów: D, C, c, E, e

ï‚·biosynteza Rh rozpoczyna sie w 6 tygodniu zycia plodowego

ï‚·gen RHD->D; RHCE->C, c, E, e

ï‚·antygeny znajduja sie wylacznie na erytrocytach

ï‚·brak reszt cukrowych, ale sa reszty kwasu palmitynowego

ï‚·ekspresja RhD i RHCE nastepuje tylko w obecnosci glikoproteiny RhAG

ï‚·kompleks bialek ukladu Rh:

o RhD, RhCE, RhAG, LW (ICAM-4), IAP, GPB Fy, AE1

o brak -> fenotyp Rhnull / Rhmod (niedokrwistosc hemolityczne)

oodgrywa wazna role w utrzymaniu struktury erytrocytu, prawdopodobnie sa transporterami

NH3 i CO2

ï‚·Del, Cw, Cx, Ew

ï‚·haplotyp D-dodatni:

oCDe, cDE, cDe, CDE

ï‚·haplotyp ujemny:

ocde, Cde, cdE, CdE

ï‚·d nie oznacza allelu, ale jego utracony w wyniku delecji allel RHD

przeciwciala anty-D sa odpowiedzialne za konflikt serologiczny i chorobe hemolityczna plodu (polaczona z liza erytrocytów i hiperbilirubinemia, pózniej zóltaczka jader podstawy mózgu – kernicterus, czasami wewnatrzmaciczna smierc plodowa)

ï‚·przeciwciala anty-D, anty-C, anty-c, anty-E, anty-e naleza do klasy IgG (odpornosciowe, moga przechodzic przez lozysko)

ï‚·naturalnie przeciwciala te nie wystepuja, pojawiaja sie po zetknieciu sie z antygenem

ï‚·aby wyniknal konflikt serologiczny potrzeba 0,1 ml krwi plodu

wytwarzanie przeciwcial jest czasochlonne najpierw powstaja przeciwciala IgM (nie przenikaja przez lozysko), pózniej dopiero IgG1 i IgG3.

MNS

ï‚·4q (GYPA, GYPB, GYPE)

ï‚·MN i Ss sa blisko siebie (GYPA i GYPB)

GYPA – sjaloglikoproteina MN (GPA – glikoforyna A)

GYPB –sjaloglikoproteina Ss (GPB– glikoforyna B)

ï‚·stanowia receptory dla np. Plasmodium falciparum

ï‚·najczestsze antygeny: M, N, S, s, U

ï‚·fenotypy: MM, NN, MN oraz SS, Ss, ss

ï‚·uklady MNS dziedzicza sie jako sprzezone

ï‚·przeciwciala anty-M i anty-N: klasa IgM

ï‚·anty-S : klasa IgG (anty-s moga byc obu klas)

ï‚·przeciwciala rzadko wykrywane w osoczu

Lutheran

ï‚·19q (Lu/BCAM)

antygeny ukladu Lutheran prawdopodobnie biora udzial w przekazywaniu sygnalów miedzy komórkami

wystepuja tylko na erytrocytach z krwinek, ale sa na w komórkach innych narzadów\

ï‚·najwazniejsze antygeny Lua i Lub, lu

ï‚·genotypy (fenotypy): Lua Lua Lu(a+b-) , Lua Lub Lu(a+b+), Lub Lub (a-b+), lulu lub recesywny allel genu XS Lu(a-b-)

maqu & ciaptak

18

ï‚·przeciwciala anty-Lua i anty-Lub: klasy IgM i IgG

Kell

7q – (KEL)

25 antygenów, tylko niektóre maja znaczenie kliniczne (K, k, Kpa, Kpb, Kpc, Jsa, Jsb)

tylko na erytrocytach z komórek krwi, ale tez w mózgu, sledzionie, komórkach Sertoliego

do prawidlowej ekspresji genów ukladu potrzebny jest gen Xk (glikoproteina Kx)

ï‚·K,k

ï‚·moga byc przyczyna konfliktu anafilaktycznego, bo przeciwciala naleza do odpornosciowych klasy IgG

Lewis

ï‚·19p (FUT3)

ï‚·wytworzone poza krwinkami, zostaja zaabsorbowane na glikosfingolipidach z osocza

ï‚·obecne na innych krwinkach i w narzadach (trzustka, blona sluzowa zoladka)

ï‚·brak w krwinkach plodu (produkcja od 6 m.z) -> brak mozliwosci konfliktu serologicznego

6 antygenów : Lea, Leb, Leab, LebH, Aleb. BLeb (stanowia reszty cukrowe)

ï‚·najwazniejsze to Lea, Leb

ï‚·Le koduje fukozylotransferaze przylaczajaca czasteczki fukozy do lancucha prekursorowego typu 2 (Se)

LeSe – Le(a+b+)

lele – Le(a-b-)/Le0

ï‚·Leb (moze byc zastepowany przez antygen Alub B)sa receptorami dla Helicobacter pylori, dlatego czesciej choroba wrzodowa wystepuje u gr.krwi 0

ï‚·przeciwciala klasy IgM

Duffy

ï‚·1q (FY, DARC)

tylko na erytrocytach z komórek krwi, ale tez w mózgu, pluchach, itd.

ï‚·antygeny: Fya, Fyb, Fy3, Fy4, Fy5, Fy6

ï‚·najwazeniejsze antygeny to Fya, Fyb

ï‚·fenotypy Fy(a+b-), Fy(a-b+), Fy(a+b+), Fy(a-b-)

transblonowa glikoproteina moze byc receptorem dl merozointów Plasmodium vivax

ï‚·przeciwciala klasy IgG

ï‚·moga byc przyczyna choroby poprzetoczeniowej

Xg

ï‚·Xp (Xg)

ï‚·wystepuja na erytrocytach, limfocytach, plytkach krwi oraz w watrobie, sledzionie, trzustce

ï‚·allele: Xga i XG

ï‚·fenotypy: Xg(a-), Xg(a+)

ï‚·przeciwciala klasy IgG

Cwiczenie II

Rozdzial 10 (10.3 (10.3.1 – 10.3.3 , 10.3.5) , 10.4 (10.4.1 – 10.4.3))

Dziedziczenie recesywne, sprzezone z chromosomem X

ï‚·Choroba powstaje u hemizygotycznych mezczyzn, heterozygotyczne kobiety to nosicielki

ï‚·Kobiety chire, tylko w ukladzie homozygotycznym, bardzo rzadko wystepuje taki uklad.

ï‚·Nosicielki przekazuja gen z 50% prawdopodobienstwem potomstwu

ï‚·Nosicielka i zdrowy M dadza po 25% chorych,zdrowych M i K

Chory M nie przekaze choroby synom, ale wszystkie córki beda nosicielkami.

maqu & ciaptak

19

Przyklady:

Hemofilie A i B

Hemofilia A, wystepuje 4-5 razy czesciej niz hemofilia B, a okolo 1/3 przypadków hemofilii jest spowodowana mutacja de novo.

ï‚·Postac ciezka gdy <0,01 IU/ml

ï‚·Postac umiarkowana gdy 0,01- 0,05 IU/ml

ï‚·Postac lagodna gdy 0,05- 0,4 IU/ml

Klinicznie hemofilie A i B nie róznia sie. Krwawienia do stawów biodrowych, kolanowych i lokciowych powoduja silny ból-dochodzi do uszkodzenia stawów, utraty ich funkcji i inwalidztwa= artropatia hemofilowa

ï‚·U kobiet nosicielek, poziom czynnika VIII/ IX, jest na poziomie 30-50%, moga wiec wystapic lagodniejsze objawy skazy krwotocznej

Najczestsza przyczyna zgonów sa krwawienia wewnatrzczaszkowe

Hemofilia A

ï‚·1:7000-19000 mezczyzn

ï‚·Przyczyna sa mutacje genu F8C, kodujacego czynnik VIII krzepniecia, zlokalizowany na Xq28

Hemofilia B = choroba Christmasa

ï‚·1:30 000 mezczyzn

ï‚·Przyczyna sa mutacje genu F9 na Xq27.1- 27.2

Dystrofia miesniowa Duchenne’a i Beckera

DMD - Najczestsza i najciezsza postac dystrofii miesniowych i stanowi 1:3600 urodzen chlopców.

Uwarunkowana mutacjami genu dystrofiny.

ï‚·BMD- alleliczna odmiana DMD, 1:30 000 urodzen, ma lzejszy przebieg.

ï‚·Gen dystrofiny znajduje sie na Xp21.2, najwiekszy, opisany gen czlowieka.

Funkcja dystrofiny jest zachowanie strukturalnej integralnosci sarkolemy, stabilizacja jej podczas skurczu i rozkurczu, oraz przenoszenie sily w aparacie skurczowym. Chroni komórki miesniowe przed nekroza i uczestniczy komunikacji miedzykomórkowej.

Brak dystrofiny, prowadzi do postepujacej martwicy wlókien miesniowych i zastepowania ich tkanka laczna oraz tluszczowa.

ï‚·Najczestsze mutacje genu DMD to delecje, mutacje punktowe oraz duplikacje.

Pierwsze objawy to 3-4 r.z –klopoty przy wstawaniu, chodzeniu po schodach, kaczkowaty chód.

ï‚·Symetryczny zanik miesni obreczy biodrowej, nastepnie barkowej, pseudohipertrofia miesni lydek, chodzenie na palcach, hiperlordoza ledzwiowa, przykurcze stawowe, w surowicy krwi wysoka aktywnosc kinazy kreatyny, aldolazy i dehydrogenazy mleczajowej.

W wieku 10-14 lat, przestaje sie chodzic, oslabienie miesnia sercowego i miesni oddechowych powoduje nasilenie objawów niewydolnosci krazeniowo-oddechowej.

ï‚·Srednia dlugosc zycia to 25 lat.

ï‚·BMD ma lagodniejszy przebieg, pierwsze objawy to 11 r.z, dlugosc zycia nie odbiega od sredniej, stalym elementem choroby jest rzekomy przerost lydek.

Genetycznie uwarunkowane zaburzenia widzenia barw

Trichromatyzm- widzenie trójbarwne

Gen OPN1SW –kodujacy oplyne fotoreceptorów wrazliwych na kolor niebieski znajduje sie na 7q31.3- 32

ï‚·Gen OPN1LW- gen protanu- czerwien

ï‚·Gen OPN1MW- gen destanu- zielen

ï‚·Leza one na Xq28

maqu & ciaptak

20

ï‚·Zaburzenie w widzeniu zieleni i czerwieni sa dziedziczone recesywnie, w sprzezeniu z chromosomem X, a w widzeniu niebieskiego recesywnie autosomalnie.

ï‚·Niedowidzenie jednej z barw podstawowych to anomalny trichromatyzm (protanomalia, deuteranomalia i tritanomalia)

ï‚·Calkowite niewidzenie jednej z barw, to widzenie dwubarwne- dichromatyzm. (protanopia, deuteranopia i tritanopia)

ï‚· Geny

opsyn

wrazliwych

na

czerwien

i

zielen,

ulozone

sa

nastepujaco:

LCR—gen protanu—gen/geny deutanu

 

 

 

 

 

 

LCR laczy sie z sekwencja promotorowa genów protanu i destanu, jej delecja to brak widzenia tych barw- monochromatym niebieskoczopkowy.

Zaburzenia widzenia barw czerwien/zielen zachodza poprzez czesciowa badz calkowita dlecja genów, ale takze poprzez niehomologiczny crosing-over podczas gametogenezy u kobiet, bo geny destanu i protanu sa bardzo podobne i blisko polozone. Efektem moze byc zmiana liczby badz delecja genów deutanu. Albo geny hybrydowe zlozone z czesci genu deutanu i czesci protanu, powstaje wtedy anomalia albo dichromatyzm.

Róznice w stopniu niedowidzenia czerwonej i lub zielonej zalezy od miejsca w którym zaszlo niehomologiczne crossing-over.

Zaburzenia widzenia barwy czerwonej i zielonej w europie pólnocnej dotyczna 8% mezczyzn i 0,5% kobiet. Deuteranomalia jest 4-5 razy czestsza niz protanopia.

U ras zólto-czarnych zaburzenia te sa rzadsze, mniej deuteranomali.

Dziedziczenie, dominujace, sprzezone z chromosomem X

ï‚·Choruja mezczyzni- hemizygoty i kobiety- heterozygoty

ï‚·Heterozygotyczne kobiety maja zazwyczaj lekka postac choroby, a hemizygotyczni mezczyzni ciezka.

Chory mezczyzna, nie przekazuje choroby synom, ale córki wszystkie chore

ï‚·Heterozygotyczne kobiety, przekazuja zmutowany gen z 50% prawdopodobienstwem, chlopcom i dziewczynkom.

ï‚·Patologiczny gen na chromosomie X u mezczyzny jest czesto letalny

Zespól Blocha-Sulzberga

Zespól nieotrzymania barwnika, 1:40 000-50 000 noworodków plci zenskiej, poniewaz dla mezczyzn jest letalny w okresie prenatalnym

Mutacja genu NEMO= genu IKK-γ na Xq28

Hiperpigmentacyjne zmiany skóry, ukladajace sie w linijne wiry oraz siateczkowate przebarwienia skóry powstale poprzez niezatrzymanie sie melanocytów w warstwie podstawnej naskórka i przedostanie sie do w.brodawkowatej.

Czeste wady serca i ukladu kostnego, oraz zaburzenia naczyniowe siatkówki.

Charakterystyczna jest oligodoncja, zwiazana z brakiem zawiazków kilku zebów, glównie przedtrzonowych.

ï‚·30% ma zaburzenia z OUN.

Krzywica hipofosfatemiczna sprzezona z chromosomem X

1: 20 000 i najczestsza postac kywicy, wsród opornych na witamine D

Spowodowana inaktywacja genu PHEX, brak produktów tego genu powoduje brak endopeptydazy inaktywujacej FGF23- czynnik wzrostu fibroblastów, wzrasta jego stezenie w osoczu i nieprawidlowe zwrotne wchlanianie fosforanów, dochodzi do hiperfosfaturii i hipofosfatemii.

Przebieg nie rózni sie od krzywicy niedoborowej, skutki obserwuje sie ok.2r.z gdy dziecko zaczyna chodzic, zachodzi osteomalacja- rozmiekanie kosci, z krzywiczymi zmianami ukladu kostnego, zwlaszcza w KKD. Charakterystyczne takze rozmiekanie potylicy.

ï‚·W pierwszych miesiacach zycia, wystepuja hipofosfatemia- mozliwosc wczesnego rozpoznania choroby.

maqu & ciaptak

21

Nieleczona prowadzi do znieksztalcen klatki piersiowej i kregoslupa, niskiego wzrostu. Leczenie polega na podawaniu fosforanów i suplementacje kalcytriolem.

Rozdzial 18 (18.1 , 18.4 (bez 18.4.1-18.4.3) , 18.2 , 18.3, 18.6 , 18.7)

Struktura chromosomu

ï‚·Chromatyna to kompleks kwasy nukleinowe- bialka

ï‚·Chromosom zbudowany z DNA, bialek pistonowych i niehistonowych

Szczególne znaczenie maja bialka histonowe, tworza strukture chromosomu, zwiazane z chromosomami (chromatyna) bialka niehistonowe pelnia role stabilizacyjna i regulacyjna.

Histony: H1- bardzo bogate w lizyne, H2A i H2B- bogate w lizyne, H3 i H4 bogate w arginine, duza ilosc dodatnio naladowanych aminokwasów- lizyna i arginina, ulatwia wiazanie z ujemnie naladowana podwójna helisa DNA.

ï‚·Proporcje miedzy histonami a DNA, wynosza 1:1

Procesy kondensacji i zwijania powoduja 10 000 krotne skrócenie nici DNA

Nukleosom, to podstawowa jednostka chromatyny, rdzen zbudowany z z dwóch kopii kazdego z histonów, poza H1, DNA o dlugosci 146 par zasad owija sie wokól oktameru 1,8raza. Sasiednie nukleosomy polaczone sa lacznikowym DNA o dlugosci 60 par zasad, histon H1 jest na zewnatrz nukleosomu, gdzie wiaze sie z lacznikowyn DNA.

ï‚·Kolejne poziomy upakowania: nukleosom, solenoid, petle solenoidu, skondensowany fragment chromosomu.

Chromosom metafazowy

ï‚·Chromosomy metafazowe to najbardziej skondensowana forma chromatyny jadrowej

Euchromatyna jest mniej skondensowana, podlega replikacji we wczesnej i srodkowej fazie S, bogata w pary GC, charakteryzuje sie brakiem lub niskim poziomem metyzacji cytozyny. Wyrózniamy euchromatyne luzna- aktywna transkrycyjnie i nieaktywna euchromatyne zwarta.

Heterochromatyna, zwana konstytutywna, jest wysoce i trwale skondensowana, dekondensacja zachodzi tylko w póznej fazie S cyklu, DNA jest wysoce zmetylowany, bogaty w pary AT. Heterochromatyna konstytutywna wystepuje glównie w regionie przycentromerowym, w jego sklad wchodzi centromer i chromatyna przycentromerowa. Heterochromatyna fakultatywna, wystepuje tylko w okreslonych populacjach komórek i powstaje z euchromatyny w wyniku jej kondensacji. Proces ten to heterochromatynizacja, jego efektem jest wyciszenie czy wylaczenie pewnych odcinków genomu na okreslonym etapie rozwoju organizmów.

Sklada sie z dwóch równolegle ulozonych chromatyd, polaczonych w centromerze- przewezenie pierwotne, gdzie przyczepia sie wrzeciono podzialowe. W centromerze jest satelitarny DNA, sekwencje SINES i LINES, satelitarny DNA typu I,II,III a-satelitarny DNA, β-satelitarny DNA i Hae III DNA, udzial poszczególnych typów zalezny jest od chromosomu. Powtarzajacym sie typem jest a-satelitarny DNA. Te powtarzajace sie sekwencje centromerowego DNA sa zwiazane ze swoistymi bialkami tworzacymi kinetochor, wspóldziala on z wrzecionem podzialowym, ulatwiajac podzial.

Centromer dzieli chromosom na ramiona krótkie „p” -górne i dlugie „q” – dolne

Na podstawie polozenia centromeru wyróznia sie 3 typ wystepujace u czlowieka:

o Metacentryczne- p=q

o Submetacentryczne- p<q o Akrocentryczne p<<q

oChromosomy teocentryczne, gdy nie ma ramiona p, nie wystepuja u czlowieka.

Koncowe odcinki chromosomów to sekwencje DNA zwane telomerami, zawieraja one bardzo charakterystyczne sekwencje nukleotydów niezbedne do utrzymania stabilnosci chromosomów. Sekwencje te skladaja sie z powtórzen tandemowych czyli krótkich, wielokrotnie sie powtarzajacych odcinków DNA. U czlowieka jest to 5’-TTAGGG-3’. Telomery nie sa upakowane za pomoca bialek pistonowych, maja bialka telomerowi i tworza razem strukture- telosom. Telomery tworza rodzaj czapeczki, zawieraja duza ilosc guaniny. Czapeczka ta chroni zakonczenia chromosomów przed

maqu & ciaptak

22

laczeniem sie ze soba i chroni DNA jadra przed dzialaniem nukleaz. Kazdy chromosom ma 2 telomery, stad w kazdej komórce czlowieka jest ich 92. Telomery nie zawieraja genów, nie koduja bialek, pelnia one nastepujace funkcje:

o Chroni koniec chromosomu przed uszkodzeniem badz nieprawidlowa rekombinacja o Umozliwia calkowita replikacje chromosomu

o Nadzoruje ekspresje genów

o Wspomaga organizacje chromosomów podczas podzialu

oPonadto jest on zegarem biologicznym komórki, po urodzeniu sie dziecka dlugosc telomeru siega 6-10 000 nukleotydów i skraca sie podczas kazdej replikacji, kiedy zakonczenia za bardzo sie skróca, komórka przestaje sie dzielic. Dlugosc telomerów nie zmniejsza sie w komórkach plciowych, macierzystych i szpiku kostnego. Dziala w nich telomeraza, która uzupelnia skracajace sie telomery. Moze przeksztalcic prawidlowa komórke somatyczna w komórke niesmiertelna- np. nowotworowa.

Na ramionach krótkich chromosomów akrocentrycznych, poza chromosomem Y, sa satelity, czyli fragmenty chromatyny oddzielone od ramion krótkich chromosomu, przez przewezenie wtórne= nitke satelitonosna.

U czlowieka przewezenie wtórne jest odcinkiem jaderkotwórczym chromosomów akrocentrycznych (pary 13,14,15,21,22) zwanym organizatorem jaderka-NOR

NOR zawiera tandemowo ulozone geny rDNA dla rRNA, odpowiedzialne za transkrypcje prerybosomowego RNA pre-rRNA, który w procesach potranskrypcyjnych przeksztalca sie w rRNA, w telofazie odcinki te biora udzial w tworzeniu jaderka. U czlowieka liczba NOR=10.

W czasie interfazy nastepuje dekondensacja NOR, a wokól nich tworzy sie jaderko.

Prawidlowy kariotyp

oKryterium podzialu chromosomów jest ich wielkosc, polozenie centromeru i rozmieszczenie prazków.

oSa 22 pary autosomów i jedna para heterochromosomów – X i Y

ï‚·Autosomy podzielono na 7 grup, od A do G. Chromosom X zalicza sie do grupy C, a Y do grupy G

Kariogram to zestaw chromosomów przedstawionych graficznie, sporzadza sie go fotografujac plytke

metafazowa wybarwiona prazkowo- najczesciej na prazki G. Kariogram czlowieka:

o Grupa A- pary 1,2, i3 sa to duze metacentryki, chromosom 2 jest submetacentrykiem o Grupa B- para 4i 5- duze submetacentryki

o Grupa C- pary 6-12 –sredniej wielkosci submetacentryki o Grupa D- pary 13-15- duze akrocentryki

oGrupa E- pary 16-18- para 16 to male prawie metacentryczne, para 17 i 18 to male submetacentryczne

o Grupa F- para 19 i 20, najmniejsze metacentryczne

oGrupa G- para 21 i 22, male akrocentryczne

Kariotyp- to zestaw chromosomów wystepujacych w komórce somatycznej, o charakterystycznej liczbie i morfologii, wlasciwy kazdemu organizmowi.

Wskazaniem do analizy kariotypu to:

ï‚·Cechy fenotypowe charakterystyczne dla jakiegos zespolu

Wystepowanie wad wrodzonych, dysmorfii, opóznienie psychoruchowe

ï‚·Poronienia w I trymestrze lub dzieci z wadami rozwojowymi o nieznanej etiologii

ï‚·Brak cech dojrzewania plciowego

Pierwotny/ wtórny brak miesiaczki o nieznanej etiologii

Znaczny niedobór wzrostu o nieznanej etiologii u kobiet

Nieprawidlowa budowa zewnetrznych narzadów plciowych, obojnactwo

ï‚·Wystepowanie strukturalnej abberacji chromosomowej w rodzinie

maqu & ciaptak

23

Metody badania chromosomów

W celu okreslenia liczby i struktury chromosomów bada sie najczesciej limfocyty krwi obwodowej i komórki szpiku kostnego. W szczególnych przypadkach mozna je równiez otrzymac z hodowli tkankowej fibroblastów lub tkanek pochodzacych z guzów nowotworowych.

Ocene kariotypu plodu dokonuje sie za pomoca hodowli komórek pobranych z trofoblastu lub plynu owodniowego

Najczestsza metoda jest makro/mikro hodowla limfocytów krwi obwodowej. Pobrane limfocyty sa w fazie G1 lub G0 i musza byc pobudzone do podzialu np. fitohemaglutynina.

Mozliwe jest wybarwianie na prazki – negatywne, barwiace sie mniej intensywnie i pozytywne, barwiace sie intensywnie. Charakterystyczny uklad prazków dla kazdego chromosomu umozliwia identyfikacja par homologicznych i analize nieprawidlowosci ich liczby i struktury.

ï‚·W badaniach cytogenetycznych barwi sie najczesciej na prazki G, Q, R i C

Chromosomy plci

Na chromosomie X jest wiele genów, w wiekszosci nie sa to geny odpowiedzialne za determinacje i róznicowanie plci

Na koncu ramion krótkich chromosomów X i Y znajduja sie regiony homologiczne, sa to regiony pseudoautosomalne –PAR. Dzieki nim, podczas mejozy w spermatogenezie miedzy chromosomami plci zachodzi koniugacja i moze dochodzic do crossing-over.

Chromosom Y, cechuje sie szczególnym polimorfizmem.

Regin eychromatynowy chromosomuY wystepuje na rmionach krótkich, czesci centromerowej i na proksymalnej czesci ramion dlugich, tu znajduja sie wszystkie dotychczas zlokalizowane geny na tym chromosomie

W regionie przycentromerowym ramienia dlugiego chromosomu, zlokalizowano obszar odpowiedzialny za spermatogeneze –AZF

ï‚·Z chromosomem X sprzezone sa 1094 cechy, z chromosomem Y zaledwie 57 cech.

Chromatyna plciowa

Odpowiednio wybarwione struktury widoczne w jadrze interfazowym odpowiadajace skondensowanym chromosom X i Y. Widoczne w komórkach niemal wszystkich tkanek.

Chromatyna X- cialko Barra, cialko X

W jadrze interfazowym, niemal wszystkich komórek organizmu, widoczne jako ciemniejsza grudka zasadochlonnej chromatyny, przylegajace do blony komórkowej.

Najczesciej badamy je rozmazach nablonka jamy ustnej i komórkach plynu owodniowego

ï‚·W granulocytach obojetnochlonyych, po odpowiednim wybarwieniu , widoczna jest w postaci wyrzuconych poza obreb jadra, ale w kontakcie z nim grudek chromatyny, tzw. Paleczka Dobosza X

Cialko Barra, to czesc chromatyny, która w pierwszych dniach rozwoju zygoty ulegla inaktywacji, tzw. lioniazacji. Proces ten wyrównuje ilosc materialu genetycznego zawartego w dwóch chrom. X w stosunku do jednego u mezczyzn.

Inaktywacji ulega wiekszosc, ale nie wszystkie geny! Nie ulegaja jej deny obszaru PAR- koniec ramion krótkich, oraz geny w proksymalnej czesci ramienia dlugiego i krótkiego.

ï‚·W jadrze jest zawsze o jedno cialko Barra mniej niz wynosi liczba chrom. X

ï‚·W przypadku delecji chromosomu X jest mala grudka, a w przypadku izochromosomu np. ramion dlugich, jest ona wieksza (mozliwe w zespole Turnera)

ï‚·Sprawdzanie ilosci cialek Barra jest najprostsza metoda okreslania plci chromatynowej, diagnostyki zaburzen rozwoju cielesno-plciowego i diagnostyki abberacji liczbowych w tym chromosomie. Obecnie juz tylko w medycynie sadowej.

maqu & ciaptak

24

Teoria Lyon- hipoteza powstawanie chromatyny X

ï‚·Okolo 16 dnia zycia zarodkowego dochodzi do inaktywacji

W czesci komórek inaktywowany zostaje chromosom Xpat, a w czesci Xmat, wiec organizm kobiety jest mozaika skladajaca sie z tych dwóch chromosomów. Oba moga byc inaktywowane z jednakowym prawdopodobienstwem, inaktywacja jest stala i dotyczy calego pokolenia danej komórki

Czasem czesciej inaktywowany jest chromosom matczyny/ojcowski jest to inaktywacja selektywna, przyczyna moze byc mutacja genu XIST, zcy innych genów zlokalizowanych na chromosomie X.

ï‚·DNA inaktywowanego chromosomu X, jest w znacznej czesci zmetylowany, co skutkuje zahamowaniem jego transkrypcji.

ï‚·Za inicjacje inaktywacji chromosomu X, odpowiedzialny jest gen XIST, zlokalizowany w genie XIC, locus

Xq13.

Gen XIST nie koduje bialka, a RNA, które rozprzestrzeniajac sie wzdluz chromosomu X powoduje jego inaktywacje.Gen XIST ulega transkrypcji w nieaktywnym chromosomie X, a nie ulega w aktywnym.

Sposród wielu inaktywowanych genów, czesc pozostaje aktywna, sa to geny majace homologiczne odpowiedniki na chromosomie Y, tzw. geny pseudoautosomalne.

Chromatyna Y, cialko Y

ï‚·Stanowi ja dystalna, skondensowana, heterochromatynowa czesc dlugich ramion chromosomu Yq12.

Liczba cialek Y odpowiada liczbie chromosomów Y.

ï‚·Jesli mezczyzna ma maly chromosom Y, badz doszlo do delecji regionu heterochromatynowego dystalnej czesci ramienia dlugiego DNA, to stwierdzenie cialka Y staje sie niemozliwe.

W granulocytach obojetnochlonnych, jest to paleczka Dobosza Y, odróznic ja mozna od paleczki X, tylko poprzez barwienie fluorescencyjne, paleczka dobosza Y, wykazuje fluorescencje.

Cwiczenie III

Rozdzial 16 (16.3 , 16.4 , 16.5 , 16.6 (bez 16.6.1 – 16.6.2))

Mutacje

ï‚·Mutacja jest zmiana w sekwencji nukleotydowej

Mutacje, jesli nie zostana naprawione, to sa przekazywane komórkom potomnym, lub przez organizmy rodzicielskie potomstwu.

Mutacje moga zachodzic na róznych poziomach:

ï‚·Mutacje genowe

ï‚·Mutacje chromosomowe

ï‚·Mutacje genomowe

ï‚·Powstaja na dwa sposoby:

o Mutacje spontaniczne

oMutacje indukowane

Mutacje spontaniczne, wymykaja sie spod kontroli mechanizmów korekcyjnych polimeraz DNA syntetyzujacych nowe lancuchy polinukleotydowe. Spowodowane najczesciej bledami popelnianymi podczas replikacji, badz samorzutna modyfikacja chemiczna zasad azotowych.

ï‚·Mutacje indukowane powstaja na skutek oddzialywania mutagenu

Mutacje indukowane i spontaniczne moga powstawac w komórce somatycznej- mutacje somatyczne, a takze w gametach- mutacje terminalne

Wiekszosc mutacji somatycznych zostaje wyeliminowana poprzez smierc komórki albo organizmu.

Mutacje somatyczne moga prowadzic do powstania nowotworu, a powstale de novo mutacje germinalne sa przekazywane potomstwu i moga byc przyczyna chorób genetycznych.

Mutacje letalne powoduja smierc komórki albo organizmu, geny letalne w ukladzie homo/hemizygotycznym powoduja smierc organizmu, a w ukladzie heterozygotycznym moga utrzymywac sie w populacji przez wiele pokolen.

maqu & ciaptak

25

Mutacje genowe

Zmiana sekwencji nukleotydów w obrebie genu.

ï‚·Mutacja punktowe, obejmuje jedna pare zasad, sa 2 typy:

oTranzycja: zamiana zasady purynowej na inna purynowa, A G lub pirymidynowej na inna pirymidynowa T  C

oTranswersja: zamiana zasady purynowej na pirymidynowa albo odwrotnie.

ï‚·Delecja to wypadniecie jednej/kilku par zasad

ï‚·Inercja (addycja) to dodanie jednej/ kilku par zasad

ï‚·Skutki mutacji punktowych:

oMutacja cicha, jesli powstanie kodon synonimiczny

o Zmiana sekwencji aminokwasów w danym polipeptydzie

oPrzerwanie syntezy lancucha polipeptydowego, jesli powstanie kodon terminacyjny

oOminiecie kodonu terminacyjnego

Wiele mutacji powoduje zmiany sekwencji nukleotydowej nie majace wplywu na funkcjonowanie genomu, sa to mutacje ciche, powstaja w niekodujacych i nieregulatorowych fragmentach genów.

Mutacja niesynonimiczna, zmiany sensu (missens), gdy nowopowstaly kodon koduje inny aminokwas

Mutacja synonimiczna, nowopowstaly kodon koduje ten sam aminokwas

Mutacja nonsensowna, gdy kodon sensowny zostanie zamieniony na kodon nonsensowny- UAA, UGA, UAG

Wydluzenie aminokwasu na koncu C, gdy nowopowstaly kodon, nie jest terminacyjny, a powinien byc.

ï‚·Skutki delecji/inercji

oJesli wstawione lub usuniete nukleotydy, wynosza 3 albo wielokrotnosc, to wstawione sa lub usuniete aminokwasy w polipeptydzie

oJesli wstawione/ usuniete nukleotydy nie sa wielokrotnoscia 3, to nastepuje przesuniecie ramki odczytu i polipeptyd ma zmieniona sekwencje aminokwasów po C-koncowej stronie od miejsca mutacji.

ï‚·Wynikiem mutacji genowych sa choroby monogenowe, m.in. mukowiscydoza, fenyloketonuria, alkaptonuria, achondroplazja czy hemoglobinopatie, retinoblastoma, neurofibromatoza i talasemie takze.

Rozdzial 19 (19.1 , 19.2 , 19.3 , 19.4.2 , 19.6 (bez 19.6.4))

Mutacje (abberacje) chromosomowe

Zmiany liczby i struktur chromosomów, moga powstawac w komórkach somatycznych lub gametach. Moga byc dziedziczone albo powstawac de novo.

Mutacje chromosomowe strukturalne

ï‚·Moga dotyczyc chromatydy- abberacje strukturalne chromatynowe, albo obydwu chromatyd chromosomu- abberacje strukturalne chromosomowe.

ï‚·Aby doszlo do abberacji strukturalnej musi nastapic przerwanie ciaglosci w jednym lub dwu miejscach chromosomu/chromatydy.

ï‚·INWERSJE:

o Gdy oddzielona czesc chromosomu zostaje odwrócona o 180o i ponownie wlaczona do chromosomu.

o Inwersja odcinka zawierajacego centromer to inwersja pericentryczna, a niezawierajacego paracentryczna.

oW skutek zmiany pozycji genów moze dojsc do zmiany ich ekspresji

ï‚·TRANSLOKACJE

maqu & ciaptak

26

oTranslokacja to przemieszczenie fragmentu chromosomu do innego, wymiana fragmentów chromosomów miedzy dwoma/trzema niehomologicznymi chromosomami to translokacja wzajemna. Chloniak Burkitta spowodowany translokacja wzajemna miedzy chromosomami pary 8 i 14 t(8;14)

oInnym rodzajem translokacji wzajemnej jest translokacja robertsonowska, typu fuzji, fuzja centryczna- moga byc zrównowazone i niezrównowazone.

Dotycza one tylko akrocentryków (13,14,15,21,22)

Lacza sie ramiona dlugie dwóch chromosomów akrocentrycznych (q10qter.) miejscem polaczenia jest rejon centromeru

W translokacjach zrównowazonych, zasadniczo nie zmienia sie ilosc materialu genetycznego, ale zmienia sie jego polozenie w genomie. Calkowita l.chromosomów wynosi wtedy 45, nie ma objawów fenotypowych. Moga powstac gamety z niezrównowazona iloscia materialu genetycznego

W translokacjach niezrównowazonych, ilosc materialu genetycznego jest powiekszona o dodatkowa kopie translokowanego chromosomu, choc liczba chromosomów wynosi

46. Zawsze zaburzenia fenotypowe

ï‚·DUPLIKACJE

oPodwojenie okreslonego odcinka chromosomu

o Zachodza najczesciej w wyniku niesymetrycznego crossing-over

oDuplikacje, odegraly role w ewolucji, nowe rodzaje lancuchów hemoglobiny powstaly na skutek duplikacji pierwotnych genów.

ï‚·DELECJA

oUtrata odcinka chromosomu

oJesli oderwana czesc nie zawiera centromeru to jest eliminowana przy podziale komórki

oDelecja terminalna, gdy utrata czesci dystalnej odcinka chromosomu.

oDelecja interstycjalna, gdy utrata czesci srodkowej chromosomu.

oMiejsca niektórych chromosomów wykazuja szczególna lamliwosc, sa to tzw. miejsca kruche genomu np. region 2q13; 10q15.2; Xq27.3 ponadto sa miejsca lamliwe na chromosomach 6, 9, 12 i 20. miejsca kruche sa szczególnie wrazliwe na dzialanie kancerogenów i mutagenów. Sa dwie grupy miejsc lamliwych: powszechne, konstytutywne i rzadkie czyli dziedziczne. Delecje duzych fragmentów sa letalne

ï‚·INSERCJE

oWstawienie fragmentu chromosomu, w inne miejsce tego samego chromosomu, albo do innego chromosomu.

oZwykle nie wplywa na fenotyp

ï‚·CHROMOSOM DICENTRYCZNY

oZawiera 2 centromery

oZazwyczaj powstaja w wyniku dzialanie silnych mutagenów chemicznych

ï‚·CHROMOSOM KOLISTY

oW wyniku dwóch pekniec czesci dystalnych chromosomu i ich polaczenia.

oNajczesciej powstaja z chromosomów 4, 13, 18 i X.

ï‚·IZOCHROMOSOM

oNieprawidlowy poprzeczny podzial chromosomu metafazowego, sklada sie on z ramion dlugich lub krótkich.

Abberacje liczbowe chromosomów

Powstaja poprzez nierozdzielnie sie par chromosomów homologicznych w czasie pierwszego podzialu mejotycznego, albo nierozdzielenie sie chromatyd siostrzanych w czasie drugiego podzialu mejotycznego

ï‚·Moze zajsc podczas podzialu mitotycznego, prowadzi do powstania mozaikowatosci chromosomowej

Wyrózniamy aneuplodie i euploidie:

maqu & ciaptak

27

oAneuplodidia to zwiekszenie/ zmniejszenie diploidalnej liczby chromosomów o pojedyncze chromosomy.

oNierozdzielenie sie chromosomów podczas podzialu mitotycznego, albo mejotycznego lub utrata chromosomu w anafazie prowadzi do braku albo nadmiaru chromosomów w komórkach

oMoze nastapic w spermatogenezie i oogenezie, prowadzac do powstania gamet disomicznych, albo nullisomicznych.

oNondysjunkcja mitotyczna prowadzi do mozaikowatosci chromosomowej, np. 46, XX/ 47, XX,

+21

oDo aneuplodii zalicza sie abberacje liczbowe autosomów, zespól Patala, Downa ale takze abberacje liczbowe chromosomów plciowych, np. zespól Turnera, Klinefeltera.

oZjawisko uniparentalnej disomii, polega na wystepowaniu u diploidalnego potomka , pary chromosomów pochodzacych tylko od jednego rodzica.

oEupliodie, poliploidie.

Zwielokrotnienie calego zestawu chromosomów, 3n, 4n,

5n (n=23 )

ï‚·Sa autopoliploidie i allopoliploidie

Autopoliploidy, moga powstawac bezposrednio z diploidów, w wyniku zwielokrotnienia liczby chromosomów w komórkach somatycznych, lub zlania sie gamet o niezredukowanej liczbie chromosomów, w ten sposób powstaja np. tetraploidy

Triploidia powstaje najczesciej poprzez zaplodnienie komórki jajowej przez dwa plemniki-dispermia

ï‚·Autoploidie u czlowieka sa letalne, ale w swiecie roslin to okazale kwiaty, liscie, owoce, nasiona..

Allopoliploidy, to organizmy zawierajace podwójne genomy pochodzace od gatunków w róznym stopniu spokrewnionych. Nie dotyczy to czlowieka. Powstaja najczesciej wskutek podwojenia liczby chromosomów u mieszanców miedzygatunkowych, np. roslin uprawnych.

Allotetraploidia 2n=6x=42

Czynniki mutagenne

o Czynniki powodujace powstanie mutacji znacznie ponad poziom mutacji spontanicznych

Niektóre z nich moga powodowac transformacje nowotworowa- kancerogeneze, wady rozwojowe- teratoeneze lub smierc komórki/ organizmu

Chemiczne, to czynniki deaminujace, alkilujace, analogi zasad purynowych i pirymidynowych, czynniki interkalujace, reaktywne formy tlenu i wolne rodniki, policykliczne weglowodory aromatyczne, a takze cytostatyki stosowane w chemioterapi czy niektórych antybiotykach, a takze mikotoksyny, srodki konserwujace

Fizyczne mutageny to promienie X, promienie aβγ, kosmiczne, protony i neutrony emitowane przy rozpadzie pierwiastków, promieniowanie UVA, UVB i

UVC

Biologicznymi czynnikami sa niektóre wirusy DNA

(Herpes, Papilloma) i RNA –retrowirusy.

maqu & ciaptak

28

Strony 477- 484; 486-488 (zespól cri du chat); 499-508, bez mezczyzn z kariotypem 46, XX

Cwiczenie IV

Rozdzial 12 (12.1 , 12.2 , 12.3 , 12.4 , 12.5 , 12.6 , 12.7 , 12.9 , 12.10.1)

Cechy jakosciowe i ilosciowe

Dziedziczenie:

monogenowe (okreslane przez jedna pare genów allelicznych)

poligenowe (okreslane przez co najmniej dwie pary genów nieallelicznych) -> efekt kumulatywny

wieloczynnikowe (jesli srodowisko ma wplyw na ekspresje genów)

oilosciowe – zmieniaja sie w sposób ciagly, mozna je wyrazic liczbowo, np.

pigmentacja skóry, oczu, wlosów

masa ciala

podatnosc na choroby zakazne

cisnienie krwi

liczba krwinek

ogólna liczba listewek skórnych

IQ (inteligencja)

otylosc

nadcisnienie

Czestosc wystepowania cech ilosciowych wieloczynnikowych w populacji podlega prawu normalnego rozkladu (krzywa Queteleta).

o jakosciowe - Zmiana tych cech jest skokowa, bo musi przekroczyc tzw. próg wrazliwosci genetycznej (chwiejnosci).

rozszczep wargi /podniebienia

zwezenie odzwiernika

wrodzone wady serca

stopa konsko-szpotawa

wady cewy nerwowej

wrodzone zwichniecie stawu biodrowego

schizofrenia

cukrzyca insulinozalezna

cukrzyca insulinoniezalezna

padaczka

atopia

reumatoidalne zapalenie stawów

psychoza afektywna dwubiegunowa

Dziedziczenie barwy skóry u czlowieka

 czestosc identycznych fenotypów dla liczby dominujacych alleli: (a+b)n a,b – czestosc genów w populacji

n – liczba genów

liczba genotypów: 3a a – liczba par alleli

liczba fenotypów n+1 n – liczba genów nieallelicznych

liczba skrajnych fenotypów cechy ilosciowej uwarunkowanej wieloczynnikowo: (½)n n – liczba pojedynczych genów nieallelicznych

Wspóldzialanie poligenów

ï‚·Gen aktywny (dominujacy)

o powieksza natezenie cechy o 2 jednostki

maqu & ciaptak

29

ï‚·Gen neutralny (recesywny)

oprzypisuje sie 3 jednostki umowne wyrazane np. 1cm

liczebnosc w poszczególnych klasach fenotypów (a+b)6

a,b – geny

ï‚·2n+1

n – liczba par alleli

Transgresja

Transgresja – przekroczenie cechy wystepujacej w pokoleniu rodzicielskim

transgresja dodatnia (dziecko Mulatów AABB - ciemnoskóre)

transgresja ujemna (dziecko Mulatów aabb - biale)

wystepuje prawdopodobienstwo empiryczne (nie przydaje sie analiza rodowodów)

Wariancja i odchylenie standardowe

Punkt krzywej wzgledem której rozklad normalny

jest symetryczny: x|= Sxi/n

Sxi – suma wszystkich wartosci badanej cechy np. wzrostu lub masy

Wariancja s2 – liczbowy wskaznik okreslajacy stopien

rozproszenia danych wielkosci wokól sredniej: s2=S(xi-x|)/(n-1)

Odchylenie standardowe (s) – pierwiastek z wariancji. Im wieksza zmiennosc cechy, tym wieksze odchylenie standardowe

Wspólczynnik korelacji – od -1 do 1, ujemny oznacza odwrotna proporcjonalnosc

regresja – od prognozowania np. IQ syna po IQ ojca

Odziedziczalnosc

ï‚·Odziedziczalnosc - okresla jaka czesc zmiennosci cechy zalezy od genu, a jaka od srodowiska. Jest to iloraz wariancji genetycznej (VG) i fenotypowej (Vp)

Doczytac:

ï‚·12.9(281-284) Wybrane wady uwarunkowane wieloczynnikowo

ï‚·12.10.1 (284-287) Choroba Alzheimera

Cwiczenie V

Rozdzial 14 (14.1 , 14.2)

Funkcje ukladu immunologicznego

W pierwszym etapie odpowiedzi immunologicznej aktywowane sa komórki odpowiedzi naturalnej, odpornosci nieswoistej, wrodzonej. Maja one za zadanie wytworzyc stan zapalny i usunac mozliwie najwiecej patogenów.

maqu & ciaptak

30

ï‚·Nastepnie jest faza swoistej odpowiedzi immunologicznej, nabytej odpornosci immunologicznej. Maja one calkowicie wyeliminowac patogeny i wytworzyc mechanizm pamieci immunologicznej.

o Komórkami istotnymi dla zainicjowania odpowiedzi nabytej, sa tzw. profesjonalni prezenterzy antygenów, czyli komórki prezentujace antygeny, APC (antygen presenting cells), prezentuja one antygeny, które zawarte sa na strukturach powierzchniowych czasteczek glównego ukladu zgodnosci tkankowej MHC (major histocompatibility complex), limfocytom T, które rozpoznaja antygen przez receptor powierzchniowy TCR, oraz limfocytom B rozpoznajacym antygen przez receptor powierzchniowy BCR.

o Polimorficzne warianty genów kodujacych cytokiny, stanowia o sile oddzialywania cytokin na przebieg odp. naturalnej. Wiekszosc to SNP- polimorfizmy pojedynczego nukleotydu, zlokalizowane przewaznie w regionie promotorowym genów, odmienna regulacja promotorów w przypadku wariantów polimorficznych genów cytokin wplywa na sposób produkcji i sekrecji tych czynników, a tym samym na odp. naturalna.

Czasteczki rozpoznawane prze uklad immunologiczny, które wywoluja odpowiedz to antygeny.

o Najlepiej poznane sa antygeny peptydowe

o W inicjacje odp. immunologicznej zaangazowane sa komórki prezentujace antygen i komórki rozpoznajace czyli limfocyty T.

oZakres odpowiedzi nabytej jest takze regulowany przez szeroki wachlarz cytokin. Polimorfizmy w obrebie pojedynczego nukleotydu, w regionie paromotorowym genów cytokin, wplywaja na wydajnosc syntezy i sekrecji tych czynników, czyli wydajnosc nabytej odp. immunologicznej

oAntygeny przenoszone sa przez czasteczki MHC, kodowane przez geny glównego ukladu zgodnosci tkankowej MHC, zwiazane z komórkami MHC peptydy sa wynoszone na powierzchnie komórek APC, które moga wejsc w kontakt ze specyficznym dla danego peptydu receptorem TCR limfocytów T, rozpoznaja one peptyd i inicjuja odp. immunologiczna.

o Tabela na stronie 313

Struktura i funkcja glównego ukladu zgodnosci tkankowej

ï‚·U czlowieka uklad MHC, okreslany jest nazwa HLA (human leukocyte antigens)

W prezentacji antygenów peptydowych, istotna role odgrywaja czasteczki MHC klasy I oraz II. Sa to bialka blonowe zawierajace rowek, który wiaze koniec aminowy peptydu. Rowek miedzy a1 i a2 w MHC

maqu & ciaptak

31

klasy I wieze peptydy pochodzace z wnetrza komórki- antygeny wewnetrzne w stanie zdrowia sa to peptydy powstale w wyniku degradacji wlasnych bialek syntetyzowanych w komórce, z obcych bialek to degradowane sa bialka patogenów zyjacych wewnatrz komórki, wirusów, grzybów, czy bialka nowotworowe. Rowek w MHC klasy II miedzy a1 i β1 wiaze peptydy pochodzace spoza komórki. Ryciny na stronie 315

oCzasteczki MHC I klasy sa heterodimerami, skladaja sie z lancucha ciezkiego a zwiazanego z bialkiem zwanym β2 mikroglobulina, które stanowi lancuch lekki. Lancuch ciezki sklada sie z trzech domen pozakomórkowych a1 a2 a3 , rejonu przezblonowego i ogonka cytoplazmatycznego. β2 mikroglobulina, stabilizuje czasteczke MHC i jest wazna dla wewnatrzkomórkowego transportu nowo zsyntetyzowanego bialka z ER na powierzchnie komórki. Pewne lanuchy boczne aminokwasów, wystaja z rowka i sa dostepne receptorowi

TCR limfocytów T. Domena a3 jest odpowiedzialna za wiazanie czasteczki MHC z koreceptorem CD8, na cytotoksycznych limfocytach T CD8+, czasteczka CD8 jest istotna dla prawidlowej aktywacji cytotoksycznych limfocytów T.

oCzasteczki MHC II klasy, sa heterodimerami i skladaja sie z dwóch lancuchów a i β o podobnej budowie. W czesci pozakomórkowej sa zbudowane z domen a1 a2 oraz β1 β2. Kazdy z lanuchów ma region przezblonowy i ogonek cytoplazmatyczny. Pewne fragmenty aminokwasów peptydu wystaja z rowka i sa dostepne receptorowi TCR, domena β2 wchodzi w interakcje z koreceptorem CD4 pomocnuczych limfocytów T CD4+. Czasteczka CD4 jest istotna do prawidlowej aktywacji pomocniczych limfocytów T.

Geny glównego ukladu zgodnosci tkankowej

Kompleks genów HLA jest na 6p21, zawiera ponad 100 genów!

ï‚·Geny zlokalizowane w regionie MHC I klasy koduja lancuch a czasteczek HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-H

Region kodujacy czasteczki MHC II klasy zawiera geny dla lancuchów a i β, region ten obejmuje kompleks genów DP, DQ, DR, DM i DO.

Najlepiej poznane bialka to bialka dopelniacza, szoku cieplnego, niektóre cytokiny- TNF i limfotoksyna LT.

Geny glównego ukladu zgodnosci tkankowej cechuje ogromna róznorodnosc na poziomie osobniczym oraz populacyjnym.

Mnogosc genetycznych loci kodujacych bialka HLA

Geny kompleksu MHC, wyrózniaja sie tym, ze kilka genetycznych loci koduje rózne wersje bialek HLA.

Uwaza sie, ze podczas ewolucji, nastapila duplikacja fragmentów kodujacych ten sam typ polipeptydu

MHC I lub II klasy.

Polimorfizm genów kodujacych czasteczki HLA

ï‚·Wystepuje wiele alleli tego samego locus, jest to polimorfizm alleliczny

Geny MHC sa najbardziej polimorficzne w genomie kregowców.

Produkty alleli MHC, spelniaja te same funkcje, czyli prezentuja antygeny peptydowe, ale nawet niewielka róznica w sekwencji aminokwasów, powoduje inny sposób zwiazania peptydu i wplywa na losy odp. immunologicznej. Miejsca polimorficzne sa w sekwencjach genowych kodujacych domeny a1 i a2 lancucha alfa MHC I klasy oraz domeny a1 i β1 czasteczki MHC II klasy.

Ogromna róznorodnosc genów MHC, powoduje ze wiekszosc czlonków populacji stanowia heterozygoty w kazdym locus MHC. To wlasnie heterozygoty maja najwieksze szanse do efektywnej odp. immunologicznej na rózne peptydy.

Przyjmuje sie, ze polimorfizm genów MHC jest wynikiem naturalnej selekcji pod wplywem drobnoustrojów chorobotwórczych.

ï‚·Choroby zakazne sa motorem podtrzymujacym polimorfizm MHC

Przezywaja osobniki, których czasteczki MHC sa w stanie prezentowac jak najwieksza liczbe peptydów.

maqu & ciaptak

32

Kodominujacy model dziedziczenia ukladu HLA

Jest to trzeci mechanizm przyczyniajacy sie do ogromnego zróznicowania bialek MHC. Na komórkach nastepuje ekspresja zestawów czasteczek kodowanych przez allele od obojga rodziców. Maksymalizuje to liczbe czasteczek MHC zdolnych do prezentowania róznych peptydów.

Rozszerzone haplotypy HLA i niezrównowazeni sprzezen

Haplotyp to zespól alleli róznych genów, umiejscowionych w jednym chromosomie, dziedziczonych jako blok DNA, haplotyp HLA, to kombinacja alleli w obrebie okreslonego kompleksu MHC

ï‚·Doczytac 14.2.6 bo to juz jakis hardcore jest

ï‚·Doczytac 14.2.7

ï‚·Jest to na stronie 318

Rozdzial 32 (32.1.)

Dziedziczenie inteligencji

Na odróznienie wplywu czynników genetycznych od srodowiskowych pozwala analiza zachowania osób adoptowanych spokrewnionych, ale nie mieszkajacych wspólnie.

ï‚·Oszacowanie wplywu srodowiska opiera sie takze na analizie dzieci adoptowanych niespokrewnionych

Potomstwo, o wspólnych rodzicach, jest do siebie bardzo podobne, nawet gdy wychowywane sa oddzielnie, wiekszosc cech psychicznych i intelektualnych wynika ze wspólnego dziedziczenia a nie srodowiska

Inteligencja jest zespolem sprawnie funkcjonujacych procesów- percepcja, uwaga, pamiec, zdolnosc myslenia i rozwiazywania problemów oraz antycypacja, wyksztalconych glównie przez oddzialywanie srodowiska.

ï‚·Inteligencja dziedziczona jest poligenowo, odziedziczalnosc wynosi 50- 80%, jako cecha poligonowa, w duzym zakresie ulega wplywowi srodowiska.

Szukajac genów odpowiedzialnych za inteligencja szukamy genów i sprzezonych z nimi markerów, odkryto 3 markey wysokiego IQ, jeden z nich znajduje sie na genie MSX1, koduje on bialko represorowe aktywne w embriogenezie i przyspieszajace proliferacje komórek OUN.

ï‚·Eysenck twierdzil ze na inteligencje skladaja sie: plynnosc wymowy, operowanie liczbami, wyobraznia przestrzenna, pamiec, spostrzeganie i rozumienie.

Gardnem wyróznia inteligencje logiczna, matematyczna, przestrzenna, jezykowa, muzyczna, ciala, polegajaca na rozumieniu innych oraz zwiazana ze znajomoscia samego siebie (teoria inteligencji wielorakich)

Iloraz inteligencji- IQ, jest krzywa Gaussa w populacji, mierzona za pomoca testów psychologicznych, dobranych dla konkretnego wieku.

95% populacji ma IQ 70-129, wiekszosc ludzi konczacych studia wyzsze ma 110-119. opóznienie to ,69, granica normy jest 70-79, ponizej przecietnej to 80-89, przecietna 90-119, wysoka 120- 130, bardzo wysoka to powyzej 130.

ï‚·Podobienstwo IQ miedzy dwiema osobami jest tym wyzsze im wyzszy stopien pokrewienstwa je laczy.

Korelacja IQ miedzy bliznietam MZ i DZ, minimalnie wzrasta w okresie od wczesnego do sredniego dziecinstwa, a wzrasta znaczaco w wieku doroslym, odziedziczalnosc w tym wieku jest wyzsza bowiem wplywy genetyczne, podczas rozwoju osobniczego wywoluja coraz wyrazniejsze efekty fenotypowe, od dziecinstwa do 16-18 r.z. wspólczynnik IQ wzrasta a znaczenie wspólnego srodowiska maleje.

Najwieksza korelacja jest u blizniat MZ, wynosi 85%, wsród spokrewnionych w III stopni, np. kuzyni tylko 15%, tabelka na stronie 829.

Genem kandydujacym do inteligencji i zdolnosci poznawczych jest gen APOE, kodujacy synteze apolipoproteiny E, jest to bialko odpowiedzialne za transport lipidów i naprawe neuronów. Sa 3 warianty tego genu: e2 e3 e4 , mutacja wariantu APOE- e4 jest odpowiedzialna za powstanie choroby Alzheimera.

maqu & ciaptak

33

IQ rózni sie pomiedzy osobami w tej samej populacji, ale takze miedzy osobami róznych grup etnicznych, IQ murzynów to ok. 87% , bialych 102%.

ï‚·IQ w 60% jest wyznaczony przez geny.

Badania nad blizniakami MZ i DZ, wychowanych razem i oddzielnie, wskazuja, ze 50% wariancji w dziedziczeniu inteligencji to wariancja genetyczna, a 50% to wplyw czynników srodowiska. Czynniki genetyczne determinuja zakres zmiennosci IQ, a czynniki srodowiskowe mozliwosci te modyfikuja pozytywnie lub negatywnie. Górny pulap jest uwarunkowany genetycznie, w bardzo korzystnych warunkach, osoba o gorszym potencjale genetycznym moze uzyskac lepszy IQ, przy sprzyjacych war.srodowiska, od osoby z bardzo dobrym podlozem genetycznym, ale zyjacej w niekorzystnych warunkach srodowiska. Przy niedorozwoju umyslowym nie da sie osiagnac pozadanych efektów pedagogicznych.

Za rola czynników genetycznych przemawiaja badania koreluja IQ ze stopniem pokrewienstwa.

Cwiczenie VI

Rozdzial 34 (34.1 , 34.2 , 34.3 , 34.4 , 34.5 , 34.6)

Populacja w stanie równowagi Hardy’ego- Weinberga

Prawo to mówi jak czestosc wystepowania alleli w jednym pokoleniu wplywa na czestosc wystepowania genotypów w nastepnym pokoleniu.

W organizmie diploidalnym mamy dwa allele, np. A i a. Co dzieki niezaleznej segregacji umozliwia powstanie genotypów AA, aa i Aa. Matematyczny zwiazek miedzy czestoscia alleli w pokoleniu (p i q) w

jednym pokoleniu, odpowiada czestosci wystepowania genotypów w nastepnym pokoleniu tak, ze :

AA=p2, Aa=2pq, aa=q2.

Czestosc wystepowania alleli i genotypów jest proporcjonalna, sumuja sie do jednosci, oczekiwana czestosc wystepowania alleli to p+q=1, a czestosc genotypów p2+ 2pq+ q2=1. Czestosc ta zawiera sie przedziale <0,1> 0-to brak, a 1-to calkowite utrwalenie w populacji.

ï‚·Prawo to mozna stosowac do wystepujacej w loci wiekszej liczby alleli.

Populacja pozostajaca w stanie równowaga Hardy’ego- Weinberga, spelnia warunki:

o Organizmy sa diploidalne o Rozmnazanie jest plciowe

o Pokolenia nie zachodza na siebie o Populacja jest nieskonczenie liczna o Kojarzenie osobników jest losowe o Nie ma mutacji

o Nie ma selekcji o Nie ma migracji

Czynniki zwiekszajace róznorodnosc populacji- mutacje i rekombinacja

ï‚·Szybkosc mutacji punktowych wynosi 1/106- 1/108 na jedna zasade, na pokolenie

W rozwazaniach ewolucyjnych wazne sa tylko te mutacje, które zachodza w komórkach generatywnych, tylko one moga byc przekazane nastepnym pokoleniom

Mutacja warunkuja istnienie i ksztaltowanie, zróznicowania genetycznego populacji, chociaz same w sobie nie wplywaja bardzo na zmiennosc, to sa podstawa, do ujawnienia sie silnie oddzialujacych na populacje mechanizmów; dryf genetyczny i selekcja naturalna, nawet jesli nie dziala zaden z mechanizmów to allel na którym jest akumulacja mutacji, moze wystepowac rzadziej, jest to presja mutacyjna.

ï‚·IAM- najprostszy model mutacji, zaklada, ze kazda zmiana powoduje postanie nowego allela, jest to model powstawania nieskonczonej liczby mutacji.

SMM- model mutacji jednostopniowych, zaklada ze allel moze sie wydluzyc lub skrócic o jedna jednostke, przewaznie o jedna jednostke repetytywna, model ten dotyczy loci, zwanych STR- krótkie tandemowe powtórzenia, jak jest w mikrosatelitach DNA. Model ten dopuszcza mutacje powrotne.

maqu & ciaptak

34

Od tego modelu sa odstepstwa, np. dodatnia korelacja miedzy dlugoscia allela a mutacyjnoscia, dlugie sie skracaja, krótkie wydluzaja, albo wydluzenie o wiecej niz jeden triplet- tak jest w chorobie Huntingtona.

Model Jukesa- Cantora- uwzglednia mozliwosc zajscia kilku róznych mutacji w tym samym locus. Zaklada on, ze substytucje, wszystkich 4 nukleotydów, wystepujacych z jednakowa czestoscia w danej sekwencji, zachodza w tym samym tempie.

Bardziej zlozony od ww. jest ogólny model odwracalny

o Uwzglednia on róznice w skladzie nukleotydowym sekwencji

oKazda substytucja nukleotydowa moze zachodzic w obu kierunkach z wlasciwa sobie czestoscia

oCzestosc nukleotydu ma wplyw na prawdopodobienstwo jego zmiany, jesli AC i TC z ta sama czestoscia, ale np. A jest wiecej to prawdopodobienstwo AC bedzie wieksze

oWymykaja sie z tego modelu wysypy CpG – zwiekszona mutacyjnosc, oraz drobne insercje i delecje= ‘indele’

Rekombinacja zwieksza róznorodnosc genetyczna, poprawia adaptacje populacji do srodowiska, powstaja nowe haplotypy- unikalna kombinacja alleli w loci jednego chromosomu.

ï‚·Rekombinacja pozwala uniknac Zapadki Mullera- mechanizmu polegajacego na wolnej, nieuchronnej akumulacji szkodliwych mutacji.

Istnieje niebezpieczenstwo, ze w wyniku rekombinacji nastapi pogorszenie haplotypu, na mniej korzystny, jest tak, gdy krzyzuja sie dwie populacje przystosowane do róznych warunków srodowiska

Frakcja rekombinacji (r) jest to czestosc wystepowania zrekombinowanych gamet, u podwójnej heterozygoty, jesli sa na róznych chromosomach to r=0,5 a jesli na tym samym to zalezy ona od odleglosci miedzy genami i wynosi <0,05.

LD- nierównowaga sprzezen, dwa allele sprzezonych loci, dziedziczone sa wspólnie z czestoscia wykluczajaca przypadkowosc tego powiazania. Jesli mamy np. Aa i Bb, to przy braku LD, spodziewamy oczekujemy haplotypów Aa, Bb, AB i ab z czestoscia odpowiadajaca wystepowanie kazdego allela w populacji.

LD moze byc powodowane mutacjami, migracjami, nielosowym kojarzeniem sie osobników lub wskazywac na korzystnosc danej kombinacji alleli.

ï‚·Silne LD wystepuje miedzy scisle sprzezonym allelami ukladu MHC, czlowieka HLA.

Wartosc D/ wartosc Lewontina- mierzy nierównowage sprzezen, jest to róznica miedzy obserwowana, a oczekiwana czestoscia haplotypu, D=PAB-PA*PB. w stanie równowagi sprzezen wartosc D=0, jesli D rózni sie znacznie od 0 oznacza to wystepowanie LD.

Kazda nowa pojawiajaca sie mutacja jest w calkowitej LD, ze wszystkimi wystepujacymi w tym chromosomie markerami, bo dziedziczona jest wspólnie z nimi.

Jesli nowy wariant jest neutralny i nie ma innych czynników wplywajacych na powstanie LD, to w wyniku losowych rekombinacji miedzy sprzezonym loci po pewnym czasie utrwalona zostaje równowaga sprzezen. Mechanizmy ewolucji zwykle niweluja LD, przeciwnie jest wyniku dzialania pozytywnej selekcji naturalnej, faworyzujac jeden allel, posrednio moze przyczynic sie do zachowania sasiedniego fragmentu chromosomu. Wzrost LD przy zmieszaniu subpopulacji.

Rekombinacja moze odbywac sie na drodze trzech procesów:

oCrossing-over, powstaja dwa nowe haplotypy.

oKonwersja genu, skopiowanie krótkiego fragmentu <1000p.z.DNA z jednego haplotypu na odpowiadajacy mu haplotyp na drugim chromosomie

oRózne tempo rekombinacji w poszczególnych regionach DNA, efektem moze byc czestsza rekombinacja szczególnych miejscach sekwencji-gorace miejsca, oddzielonych regionami calkowicie niepodatnymi na rekombinacje.

Przeplyw genów

Jest to wymiana materialu genetycznego, miedzy subpopulacjami okreslana przeplywem genów.

Przeplyw genów to przeplyw gamet, co nie musi oznaczac migracji osobników.

Nastepstwem jest zmniejszenie róznicy miedzy pulami genów badanych populacji.

maqu & ciaptak

35

oWynika to z niwelowania róznic czestosci wystepowania alleli w obu populacjach, lub wprowadzania di puli genowej jednej populacji, alleli charakterystycznych wylacznie dla drugiej populacji.

W wyniku przeplywu genów zwieksza sie róznorodnosc w obrebie subpopulacji.

Przeplyw genów dziala odwrotnie niz dryf genetyczny

Zmiennosc wprowadzona w wyniku przeplywu genów, zwykle utrwala sie w populacji pierwotnej przez kilka pokolen i dlatego szansa eliminacji nowych alleli wprowadzonych do populacji jest zero.

Przeplyw genów ma w ewolucji wieksza moc sprawcza bo dotyczy wielu loci jednoczesnie, a mutacja jednego locus.

Zmniejszenie róznorodnosci genetycznej; dryf genetyczny

Dryf genów to zmiana czestosci wystepowania alleli w populacji, poprzez losowy charakter przekazywania ich potomstwu, czesc jest nastepstwem losowych zdarzen.

Sile dryfu porównujemy za pomoca teorii tzw. efektywnej wielkosci populacji Ne

ï‚·Z Ne wiaze sie pojecie wyidealizowanej populacji Wrighta- Fishera, ma ona skonczona i stala liczebnosc, pokolenia nie zachodza na siebie, stosunek plci wynosi 1:1, osobniki kojarza sie losowo.

N< Ne bo uwzglednia tylko osobniki przekazujace dalej swój material genetyczny, a N to l.osobników calej populacji.

ï‚· Ne=

 

 

 

 

 

k

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1



1

 

... 

1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N1

 

N 2

Nk

 

Efektywna wielkosc populacji dla róznych markerów genetycznych nie jest jednakowa, pry stosunku plci 1:1 wynosi dla loci autosomalnych 4Ne , dla chromosomu X- 3Ne ,a dla markerów nierekombinujacych- dziedziczonego w linii ojcowskiej chromosomu Y, oraz dziedziczonego wylacznie w linii zenskiej mitochondrialnego DNA (mtDNA)

ï‚·Wzrostowi efektywnej wielkosci populacji towarzyszy zmniejszenie sily dryfu genetycznego.

ï‚·Dzieki Ne mozna oszacowac prawdopodobienstwo i szybkosc utrwalenia nowego allela w populacji.

ï‚·Przy braku selekcji, nowy allel raczej wypadnie z puli genowej niz sie utrwali, utrwali sie szybciej w populacji malej, czas w jakim to nastapi wynosi T=4Ne.

Szczególnie na zróznicowanie róznorodnosci genetycznej wplywaja dwa efekty:

oEfekt szyjki od butelki, gdy zachodzi nieselektywne zmniejszanie sie wielkosci populacji, na skutek naglego wydarzenia o szerokim zasiegu. Np. pandemia grypy, klusownictwo.

oEfekt zalozyciela – czesc populacji macierzystej- niesie tylko fragment calej zmiennosci genetycznej, idzie na inne niezamieszkale terytorium i zaklada nowa populacje. Np.kolonizacja

Australii

oPowyzsze populacje czesto staja sie populacjami izolowanymi.

Podobnie jak wyzej dzieje sie przy endogamii, nie wystepuje wymiana mat. genetycznego z innymi populacjami, efektem jest zjawisko wsobnosci – chów wsobny stosuje sie przy selekcji zwierzat gospodarskich, ale po pewnym czasie, pojawiaja sie niekorzystne zjawiska –depresja inbredowa.

ï‚·Z biegiem czasu dochodzi w takiej sytuacji-wsobnosci do akumulacji alleli z wadami.

ï‚·Pozytywne kojarzenie selektywne, partner podobny, status materialny, zachowanie, wyglad, sprzyja to dryfowi. Negatywne kojarzenie selektywne, to dokladnie odwrotnie.

Struktura (rozwarstwienie) populacji

Kazda populacja, tutaj metapopulacja, sklada sie z mniejszych subpopulacji, w których zachodzi dryf genetyczny zmniejszenie róznorodnosci subpopulacji zwiekszenie róznorodnosci metapopulacji

Efekt Wahlunda – zmniejszenie homozygotycznosci populacji w efekcie losowego kojarzenia sie osobników, bedacych dotychczas czlonkami oddzielnych populacji. Np. przy wymieszaniu sie 2subpopulacji zmniejsza sie ilosc chorób recesywnych., przykladem jest choroba Taya- Sachsa, która jest aszkenazyjskich znacznie czesciej niz w innych efekt zalozyciela

maqu & ciaptak

36

Do zanalizowania zróznicowania genetycznego populacji czesto wykorzystuje sie wspólczynnik FST, pozwala on porównac srednie zróznicowanie genetyczne wewnatrz subpopulacji ze zróznicowaniem

calej calej populacji. FST=(HT- HS)/HT HT- heterozygotycznosc oczekiwana HS- srednia heterozygotycznosc oczekiwana w subpopulacjach

ï‚·Wartosc FST- wynosi od 0 do 1-prawie sie nie zbliza do 1.

FST 0-0,05 male zróznicowanie

FST 0,05-0,15 umiarkowane zróznicowanie

FST 0,15-0,25 duze zróznicowanie

FST 0,25 b.duze zróznicowanie

Selekcja naturalna i jej rodzaje

ï‚·Fenotypy lepiej przystosowane staja sie coraz bardziej powszechne, bo korzystne allele z czasem zastepuja te mniej korzystne

Selekcja naturalna, tak jak dryf, prowadzi do mniejszej róznorodnosci genetycznej, ale nie jest losowa, lecz ukierunkowana i moze zadzialac na kazdym etapie zycia organizmu

ï‚·Efektywnosc przekazywania DNA, zalezy od dobrego przystosowania- mozliwosc wejscia w wiek rozrodczy, oraz od atrakcyjnosci

Miara dostosowania organizmu jest wspólczynnik selekcji, oznaczany „s”, dzieki porównaniu z najlepiej przystosowanym do srodowiska genotypem z danej populacji mozliwe jest okreslenie sily dzialania selekcji naturalnej w celu eliminacji danego genotypu w nastepnych pokoleniach, jego wartosc wynosi 0-1, 0-oznacza, ze genotyp nie podlega selekcji, 1- oznacza ze genotyp nie wystapi w nastepnym pokoleniu.

ï‚·Selekcja negatywna, eliminuje, selekcja pozytywna utrwala w populacji mutacje zwiekszajace szanse na zachowanie puli genowej korzystnego DNA.

ï‚·Selekcja promujaca homozygoty, gdy mutacja prowadzaca do nowego wariantu, zmniejsza przystosowanie jedynie heterozygot, odwrotnie jest selekcja promujaca heterozygoty.

Selekcja równowazaca zalezna od czestosci wystepowania, trzmiele wola kolor kwiatu, który nie byl pozbawiony pylku przez innego trzmiela xD

ï‚·Wiekszosc mutacji pozostaje przez ograniczony czas, sredni czas zaniku wynosi 4Ne, gdzie Ne to wielkosc populacji. Selekcja negatywna i pozytywna wplywaja na ten czas

ï‚·Allel podlegajacy selekcji pozytywnej zwiekszy swoja czestosc szybciej niz w przypadku dzialania tylko dryfu genetycznego.

ï‚·Allel podlegajacy selekcji negatywnej wypadnie z puli genowej szybciej niz w wypadku dzialania dryfu genetycznego.

maqu & ciaptak

37